整理的CDE专家的解答汇总---丁香园整理

1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。

当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。

2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。

3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1％，有关物质的限度为1.0％，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？答：应该扣除空白辅料峰的面积。

此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。

4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。

（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE 如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。

国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。

只进行含量研究是不可行的。

鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。

5、某一原料药标准规定，含量〉96％，有关物质（TLC法）不大于8％，现在仿制过程中拟改为HPLC法测定，含量〉96％，有关物质（HPLC法）是否必需不大于4％；或更宽？制剂过程中有关物质有可能增加，其有关物质可否放宽？答：若在仿制过程中原料药拟改为HPLC法测定，含量〉96％，有关物质（HPLC法）应该不大于4％；该限度不能随意放宽，应以规范的质量对比研究为依据，以确定其限度。

制剂的有关物质应根据被仿品种的有关物质和自身产品长期稳定性试验数据进行确定，一般其杂质数量和总量均不能多于被仿制药。

6、某一化合物内含2分子结晶水，已有国家标准，其含1分子结晶水化合物性状与2分子结晶水的性状不同，可否按新药申报含1分子结晶水的化合物，同时按几类药申报？答：按现行法规，目前含1分子结晶水化合物不能按新药申报。

7、请介绍新抗生素标准品标化方法。

答：请咨询该专业相关专家（如中检所相关部门）。

8、2005年版药典中个别品种有关物质检查采用HPLC法，对相对保留时间提出了要求，主要目的是什么？答：2005年版药典中个别品种有关物质检查采用HPLC法，并对相对保留时间提出了要求，目的在于对已知杂质进行控制，与辅料等其它色谱峰区分开，更好的控制质量。

9、指导原则中提及能证明已上市品种辅料及生产工艺一致的，可免相关研究；事实上目前几乎无法获得上市品种完整的原辅料及工艺资料，有什么办法可以提供上述证明或者以此进行对比研究吗？答：如申报单位不能证明本品与已上市品种辅料及生产工艺一致，则应按照相应技术要求进行系统的药学研究。

10、仿制原料时，无法买到被仿品时，被仿品可否从市售制剂中提取？答：一般可以，但其意义有限。

如果此原料药为难溶性药物，就可能存在多晶型现象，如用不同溶剂从制剂中提取的原料药的物理性质可能存在差异。

11、2005版药典收载的原料品种，溶媒法、冻干法制备的产品为同一标准，若市售无冻干原料，可否用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比？答：因工艺的差异，两者在质量上有一定不同，如溶媒法提取的原料的有机残留物会与冻干法制备原料不同，一般应采用冻干原料进行质量对比；若市售无冻干原料，采用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比，其意义有限，应该进行相关的药学研究。

12、化学药品复方制剂（多种活性成份）如何建立有关物质检查方法，尤其是检查干扰明显时？答：请参考中心电子期刊中关于《化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点》一文。

13、对于已有国家标准的化学药，在原标准中已有含量、有关物质等的限度和方法，根据什么条件来判断是否还需要进行方法学验证？答：虽然已有国家标准的化学药，其含量、有关物质等在原标准已有规定，但是因采用的合成路线、处方工艺、辅料等的不同，使得方法的物质基础不同，因此仍应进行方法学验证工作。

14、在方法学验证中，药典中所要求的方法学研究，如专属性、线性、重复性是否必须做？答：应按照药典要求进行相应的方法学研究。

还可参考相关的技术指导原则。

15、在注册申报6类药品时，若中检所暂无该品对照品出售，是否会要求申请人同时申报注册对照品？答：在注册申报6类药品时，若中检所暂无该品对照品出售，申请人应同时提供注册对照品的纯化方法和对照品的质量标准。

16、如临床研究结束后需对处方工艺进行调整，应进一步进行哪些研究？答：对于口服固体制剂，如果处方工艺调整变化不大，一般来说应进行新旧处方的体外研究，如溶出度、释放度研究等，在多种（一般至少为三种）条件下进行溶出/释放的对比研究，如新旧处方的溶出/释放行为均相当，则可不做其他进一步要求；如处方工艺调整变化较大，或者是缓控释制剂的一些关键调整（如骨架材料的调整）则除了体外研究，还应进行新旧处方的生物等效性研究，根据两处方是否生物等效来判断处方工艺调整的合理性。

对于注射制剂，如为均相体系，则一般处方工艺的调整基本上是为了提高产品的质量，此时应注意新旧处方的质量研究方面和稳定性方面的差异，如对新处方工艺产品的有关物质进行研究以确定有关物质种类和量的改变情况，如研究结果显示两者无明显差别或新处方工艺产品有一定的质量提高，安全性有保证，则可不做其他进一步要求；如研究结果显示新处方工艺产品质量偏低，则不能认可处方工艺的调整。

如注射制剂为复杂体系，如脂质体等，考虑到新旧处方工艺产品在吸收、组织分布等方面都可能有所不同，就需进行两产品的药代对比研究，根据结果判断处方工艺调整是否合理。

对于局部应用制剂，如为局部应用局部起效制剂，则应提供相应体内外资料证实调整处方工艺没有造成疗效的降低，必要时可能需要进一步进行新处方工艺药品的临床试验；如为局部应用全身起效制剂，则应进行两产品的药代对比研究以判断处方工艺调整是否合理。

17、稳定性研究如果要增加新的考察项目，那么原有的稳定性研究资料如何对待？是否仅进行对新增考项目的考察？答：由于需要，稳定性研究中可能要增加新的考察项目，以全面反映产品的稳定性。

原有的稳定性研究资料仍然很有意义，反映了前一阶段产品的稳定性。

在后续进行的稳定性考察中，不应仅进行新增项目的考察，而是应进行所有项目的考察，只有这样得到的结果才能全面反映产品的稳定性。

18、稳定性试验已进行了一年半，期间分析方法有所改变，那么稳定性试验是重做，还是继续用旧方法做？数据还具有可比性吗？答：稳定性研究期间，如果分析方法有改变，则需要首先验证新方法的合理性，同时应对新旧两种方法的试验结果进行对比研究，以判断两种方法测定结果有何不同。

然后可以决定采用新方法继续进行稳定性考察，由于已经有了两种方法的对比结果，因此前后得到的数据是具有可比性的。

19、化学合成药的每步反应产物是否都需进行必要的结构确证？这是必须的还是建议？最终产物进行结构确证时有对照品或标准图谱，而中间体一般没有，如对中间体进行结构确证，需做光谱分析中的哪些能说明问题？答：在打通合成路线的阶段，为验证每步反应是否成功，研发人员需根据对每一步反应熟悉掌握的程度及文献资料的充足程度，对反应得到的中间体进行必要的结构确证。

在此所说的“必要的结构确证”是指我们要根据该步反应的目的选择结构确证的方法，例如，某步反应是将原料中的羟基氧化成羰基，则在验证该反应是否成功时，只需做一个红外图谱，即可达到目的。

这一结构确证的步骤无论从理论上还是实际操作中都是必须的，但注册申报资料中没有明确要求报送，除非是为了辅助说明原料药的结构或其它原因。

至于哪些分析能说明问题，已在昨天的讲座中做了详细的说明：需根据该中间体结构特征、文献资料等情况选择针对性强的分析方法。

20、请问多晶型药物对不同晶型的命名的依据是什么？有无这方面的依据？答：国内外均无这方面的依据。

之所以给不同的晶型命名，如α、β、γ等，主要是为了区分不同的晶型。

如果是自己首先发现的晶型，可以自行选用方便的名称，但如果是文献中已有报道的晶型，其名称应与文献一致，以免造成不必要的混乱。

21、口服液160mL/瓶，三批中试规模样品（化学药）的批量要求有多大？答：首先应明确中试放大的目的是为了将小试研究出来的处方与工艺平稳地过渡到工业化生产，以保证工业化生产的产品质量与小试、中试生产的质量一致。

基于此目的，中试放大的设备（设计要求和操作原理）、流程应与工业化生产基本一致，能够反映工业化生产的实际情况，包括原材料的质量、过程控制及终产品的质量。

其批量一般不得小于工业化生产规模的1/10。

所以判断中试规模的关键不是看其批量是否达到某一个具体的数量，而是看该工艺能否全面反映工业化生产的实际情况。

也就是说判断比较的基础是工业化生产，这与中试放大的目的是一致的。

22、结构确证时买不到对照品怎么办？答：对此问题我们一定要牢固树立这样一种观念：结构确证用对照品并非确证结构时所必须的，有对照品只是能减少我们结构确证研究的工作量及难度。

因此，没有对照品时，我们只需根据结构确证的一般原则：在全面分析所需确证结构的化合物结构特征的基础上，结合其制备工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法，同样可以确证该化合物的结构。

23、新产品上市后，在贮藏过程中发现有关物质超过质量标准的限度，在质量标准转正时可以放宽有关物质限度吗？是不是质量标准的修订只能更严？答：有关物质的限度应有安全性的依据，也就是说只有在安全性有保障的前提下，才可以考虑工艺水平、流通、贮藏、使用过程的影响。

而不能以贮藏过程中有关物质超标来放宽有关物质的限度，因为此种放宽没有安全性依据。

除非进行了规范的安全性试验（包括临床前和临床试验），证实该限度的有关物质可以保证安全性和有效性，才可以调整有关物质的限度。

24、研制已有国家标准的复方制剂，国家标准中没有订入有关物质检查项，复方中两个成分的有关物质检查方法分别为HPLC法和TLC法，在进行质量研究时，是否一定要找出一种方法，比如HPLC法，来同时测定两种成分的有关物质？分别采用HPLC法和TLC法来研究控制各自的有关物质是否可行？答：首先，国家标准中没有订入有关物质检查项，研制单位在进行此类品种的质量研究时就应自己建立有关物质的检查方法。