肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体培训课件
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
28
TRAIL最大的优点是它可以选择性诱导 肿瘤细胞凋亡,但对正常细胞没有毒副 作用。因此,TRAIL已经成为许多研究 的热点,并有可能成为新一代的抗肿瘤 药物。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
29
1. 2 TRAIL的结构特点
人TRAIL分子属Ⅱ型跨膜蛋白,包括胞 浆区(14aa)、跨膜区(26aa)和胞膜外区 (241aa)。C端(细胞外区域)保守性强, 能形成几个β折叠,再形成典型的β夹心 结构,进而形成同源三聚体的亚结构;N 端(细胞内区域)没有信号肽序列,其发 挥功能的部位主要位于胞外区。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
22
虽然TRAIL可以诱导多种肿瘤细胞凋亡,是一 种较有前途的抗肿瘤药物,但是,仍存在一些 对TRAIL敏感性低的肿瘤细胞,在一定程度上 限制了它的应用。近年来,人们在TRAIL与离
子射线、抗真菌药、化疗药、基因毒性药和 细胞因子的联合治疗方面做了大量研究,并取 得了比较满意的结果,使TRAIL在抗癌领域更 加有效的发挥功能。研究发现,重组TRAIL与 化疗药物顺铂共同使用时,二者的协同作用对 卵巢癌细胞的诱导凋亡作用明显强于两者
单独使用。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
23
虽然人们通过大量的研究已经对TRAIL 有了比较深入的了解,但具体的信号转 导机制、基因调控、在健康或病体体 内的确切作用等许多方面仍不十分清 楚。随着对这种活性大分子的研究继 续深入, TRAIL可能将是一种具有广阔 临床应用前景的抗癌药物。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
24
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
25
肿瘤坏死因子相关凋 亡诱导配体
人们一直都在寻找攻克恶性肿瘤 的方法,但到目前为止仍然没有十分有 效的治疗手段。三大传统疗法都具有 不可忽视的局限性。所以,寻找具有生 物活性的细胞毒性分子诱导肿瘤细胞 凋亡逐渐成为肿瘤生物治疗领域关注 的焦点。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其在妇科肿瘤中的研究进展
体结合后主要是通过肿瘤坏死因子相关死亡域蛋白
ＴＲＡＤＤ激活ＮＦ—ｋＢ【ｌ¨。可见ＴＲＡＩＬ带来的信号 效应是多方面的，不同通路之间有相互制衡的作
ＤｃＲ２在子宫内膜癌中的低表达可能与其发病机制
有关，可能对防止子宫内膜癌变具有一定作用。 ４．２宫颈癌 朱琳等¨列检测宫颈癌细胞ＨｅＬａ表面ＴＲＡＩＬ 死亡受体（ＤＲ４、ＤＲ５）及诱骗受体（ＤｃＲｌ、
３
ＴＲＡＩＬ受体 ＴＲＡＩＬ受体属于ＴＮＦ受体超家族，主要包括５
种：（｛）ＴＲＡＩＬ—Ｒ１（ＤＲ４／Ａｐ０２Ａ）‘４ １；②ＴＲＡＩＬ—Ｒ２ （ＤＲ５／ＴＲＩＣＫ／ｋｉＩｌｅｒ）¨１；③ＴＲＡＩＬ—Ｒ３（ＤｃＲｌ／ ＴＲＩＤ／ＬＩＴ）…８１扣引８；④ＴＲＡＩＬ—Ｒ４（ＤｃＲ２／ ＴＲＵＮＤＤ）‘６１；⑤ｏＰＧ［７１。前两种是死亡受体，最 后一种是与骨密度调节有关的受体，中间两种为诱 骗受体。这些受体（除ＯＰＧ外）都属于Ｉ型跨膜 蛋白，胞外区高度同源。ＤＲ４和ＤＲ５分布较广，
ａ
ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ
ａｎｄ Ｃａｎ ｉｎｄｕｃｅ ｔｈｅｉｒ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｓｏ，ＴＲＭＬ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｈｏｌｄｓ
ｐｏｗｅｒｆｕｌ ｐｒｏｍｉｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｇｈｔ ａｇａｉｎｓｔ
ｇｙｎｅｃｏ－
ｌｏｇｉｃａｌ ｔｕｍｏｒｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｔｕｍｏｒ
ｃａｓｐａｓｅ－３，ｅａｓｐａｓｅ一７诱导肿瘤细胞的凋亡【９Ｊ引。
除上述途径外，ＴＲＡＩＬ还可以通过转录因子途
径调节细胞凋亡，其中最主要的是ＮＦ－ｋＢ途径。 在正常情况下，ＮＦ－ｋＢ与其抑制蛋白结合，以无 活性的ＮＦ－ｋＢ／ＩｋＢ复合体状态存在于胞浆中，当
（５０％）。由于没有细胞内死亡结构域，故能与
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体对胶质瘤细胞的诱导凋亡作用
［］ ２ 凌红阳 ， 李向东 ， 惠国桢 ， ． 等 经蝶窦 垂体瘤切 除手术入路 的探讨 ［］江苏医药杂志 ， Ｏ ， （１ ：３ ． Ｊ． ２ ４ ３ １）８９ Ｏ ０
率低 等优点使患者容易接受。对于向鞍外侵袭性主
（ 稿 １ ：００一 ｒ—１ ） 收 ３期 ２ ｌ ｃ ７ ７
文章编号 ：０７ ２ ７２ １）８ ３５—０ １０ —４ ８（０ Ｉ０ —１５ ２
导 多种 肿瘤 细胞 发 生 凋 亡 ， 且 对 正 常 细 胞 没有 明 并 显 的毒 性作 用 ， 因此 在Байду номын сангаас美 国 已进 入 临床 Ⅱ期 药 物 开 发 阶段 【 。胶 质瘤是 中枢神 经系 统发 病率 最高 的脑 肿瘤 ， 除手术 切 除外 ， 有 放 、 疗 等方 法对 于患 者 现 化 生 存期 的延 长 意 义 不 大 。 国外 已有 Ｔ ＡＩ 以诱 Ｒ Ｌ可 导多 种胶 质瘤 细胞 凋 亡 的报 道 ］国 内未 见 同类 报 ，
肿 瘤 坏 死 因子 相 关 凋 亡 诱 导 配 体 对 胶 质 瘤 细胞 的诱 导 凋 亡 作用
严 海 张 ， 宇 于洪泉孙 ， ， 齐 玲 。金 ， 宏 姜 亚磊 胡晓 勇。 ， ，
（． １北华大学第 二临床学院 脑外科 ； ． ２ 吉林大学第一 医院 神经外科 ， 吉林 长春 １０ ２ ； ． ３０ １ ３ 吉林医药学 院病理教研室 ）
经 蝶 窦切 除治疗 ， 患者 术 后 恢 复 较快 ， 发症 少 ， 并 无 手术死 亡病 例 ， 值 得 推广 的一 种 治 疗 手段 。在 随 是
诊 中， 避免肿瘤 的复发 ， 尽量保全患者的垂体功能 ， 使升高的分泌激素降至正常范围， 降低 的垂体激 使 素替代至与年龄相匹配的正常范 围， 提高患者的生 存 质 量 ， 长患 者 的寿命 。 延
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其在妇科肿瘤中的研究进展
并命 名 为 Ａ ｏ ２ 。Ｔ Ｉ 因定位 于 人类 第 三 号 ｐ － Ｌ Ｒ Ｌ基 Ａ
染色 体 长 臂 二 区 六 带 （ ｑ ６ ，编 码 ２ １个 氨 基 ３２ ） ８ 酸 ，相 对 分 子 质 量 是 ３ ２ ×１ ． ５ ０ ，等 电点 为 ７ ６ ， ． ３
细胞 凋 亡 （ｐｐｏｉ）是 由美 国病理 学 家 Ｋ ｒ ａｏｔｓ ｓ ｅｒ 等 于 １７ ９ ２年首 先描 述 ，取 自希腊 文花 瓣脱 落之 意 ，
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL及其受体在急性髓系白血病细胞中的表达及意义
文章编号(Article ID):1009-2137(2005)01-0065-05・论著・肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL及其受体在急性髓系白血病细胞中的表达及意义赵氵是,王红祥1,毛红,肖娟1,邹萍1武汉市中心医院血液科,武汉430014,1华中科技大学同济医学院血液病研究所,武汉430022摘要 为了检测肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAI L)及其受体在急性髓系白血病细胞中的表达,并探讨其在白血病治疗中的意义,采用RT2PCR方法及流式细胞术,对39例急性髓系白血病细胞(患者组)、18例完全缓解白血病细胞(缓解组)和21例正常人骨髓或外周血单个核细胞(对照组)表面TRAI L及其受体的表达进行检测。
结果表明:①患者组和缓解组TRAI L、DR4和DR5表达高,而DcR1和DcR2表达低。
②缓解组DR5的表达高于患者组。
③患者组和缓解组DR5的表达均高于DR4。
④患者组AML不同亚型表达TRAI L及其受体相似。
结论:TRAI L及其受体在急性髓系白血病细胞中的表达具有明显的差异性。
DR5在TRAI L介导的急性髓系白血病细胞凋亡中起重要的作用。
关键词 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体;急性髓系白血病;基因表达中图分类号 R733171文献标识码 AExpression and Its Signif icance of TRAIL and Its R eceptors in Cells of Pa2tients with Acute Myeloid LeukemiaZHA O S hi,W A N G Hong2Xiang,M A O Hong,X IA O J uan,ZO U Pi ngDepart ment of Hematology,W uhan Cent ral Hospital,W uhan430014,Chi na;1Instit ute of Hematology,Tongji Medical College,Huaz hong U niversity of Science and Technology,W uhan430022,Chi naAbstract This study was aimed to detect the expression of TNF related apoptosis2inducing ligand(TRAIL)and its re2ceptors on acute myeloid leukemic(AML)cells,and explore its possible role in leukemia therapy.RT2PCR and flow cy2tometry were used to detect the expression of TRAIL and its receptors on AML cells of39cases(patient group),AMLcells of18cases with complete remission(CR group)and BMMNC or PBMNC of21normal persons(control group).The results showed that(1)TRAIL,DR4and DR5were highly expressed in both patient group and CR group,while theDcR1and DcR2were poorly expressed.(2)The level of DR5expression in CR group was higher than that in patientgroup.(3)The level of DR5was higher than DR4in both patient group and CR group.(4)TRAIL and its receptorswere expressed similarly in different subtypes of AML.In conclusion,there are differences between the ex pressions ofTRAIL and its receptors in AML cells.DR5may play an important role in TRAIL2inducing apoptosis of AML cells.K ey w ords tumor necrosis factor2related apoptosis2inducing ligand;acute myeloid leukemia;gene expressionJ Ex p Hem atol2005;13(1):65-69肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TN F related ap2 optosis inducing ligand,TRA IL)是新近发现的肿瘤坏死因子家族成员。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体与抗肿瘤治疗
１ ％ 、 Ｄ ０ Ｃｒ Ｌ各 １ ．％ 、 Ｘ ０ 体 ２（ ｃ ２ 、 ９６ Ｃ ３Ｉ Ｅ ７ 、 ２ ５５ Ｏ ４Ｌ Ｄ Ｒ ） 无死亡功 能区 的 Ｔ ＡＬ受 ＲＩ
ｉｈ ｉ ｌ． Ｒ Ｉ） 近 几年 发现 的 １ ．％ 、一 Ｂ ３ ７ ：胞 外 区 在 特 定 体 （ ￣ ｄ ｅｅ ｏ ｗｔ ａ ｔ ａ ｄｄａ ｒ ｃ ｌ ｄ Ｔ ＡＬ 是 ￣ ｎ ｉ ｇ ４３ ４Ｉ Ｌ １ ％ Ｂ Ｔ Ｌ ｒ ｔ ｒ ｉ ｍｃｔ ｅｔ ｅ￣ ｈ ｎ ｅ ｈ 肿瘤 坏死 因子 （ － ｒ ￣ｒ ｉｆ ｔ ｔ． ｏ ｇａ ｏ ￣ ｏ Ｄ ｓ ｃ ｒ １ （ｔｏ 奉 ｔ ｒ㈣ ｔ ｍ ｉ ｕｉ ｎ ｃ ｇＨ ｄ ｎ ） 的蛋 白酶 作 用 下水 解 为 可 溶 性 Ｔ ４Ｌ ｄｍ ｉ， Ｔ Ｕ ＤＤ） ；【 Ｒ １ ｏ ａ ｎ ＲＮ ５）Ｏ Ｇ 受 体 Ｐ
～
中 ， 体大多数正 常组织细胞 、 人 外周 血淋
Ｔ Ｌ＋Ｉ ＩＲ ＫＭ Ｒ４Ｌ ３或 Ｔ Ｌ ４（ Ｍ 结构域 ． Ｔ Ｆ 死 亡结 构域 的 同源性 ＫＭ Ｒ ｑ Ｄ ３ 与 Ｎ Ｒ１
巴细胞 以及恶性肿瘤细胞都可表达 。静 或 Ｔ Ｌ＇ Ｄ） 无信 号传导一 不 发生细 高达 ６ ％。Ｄ ５有 １ 与其 他 Ｔ Ｆ ４ Ｒ 个 Ｎ Ｒ超 Ｒ ＴＤ 一 ￣ 止 Ｔ细胞无 Ｔ Ｍ Ｋ Ｌ表 达 ． 而激活 Ｔ细胞 胞 捅亡 家族没有 的 、 １ ～１ 由 ２ ６氨基 酸组成格 外
维普资讯
中 华 外 科杂 志 ２０ ０２年 ４月 第 ４ ０卷 第 ４期
Ｃ ｌ Ｓ 曜，Ａ ｒ ２０ ． ｏ ４ ， ０４ ｈ Ｊｕ ｎ ｐｉ ０２ Ｖ ｌ ０ Ｎ ． 】
３ｌ １
．
综 述
肿 瘤 坏 死 因子 相关 凋 亡诱 导 配体 及 其 受体 与抗肿 瘤 治 疗
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体对骨髓瘤裸鼠的抗瘤作用
ＫＮ ａ Ｏ ＧＨｕｎ—ｙ ， Ａ ｉｇ Ｄ ｐ ｒ ｅｔｆＯ ｃｌ ｙ ４ ８Ｈ ｓｉ ｌ Ｐ Ａ， ｕ ｎｚｏ １６ ２ ｈ ａ ｕ Ｃ Ｏ Ｙｎ． ｅａｔ ｎ ｏ ｎｏｏ ， ５ ｏ ｔ Ｌ Ｇ ａ ｇｈｕ５ ００ ，Ｃ ｉ ｍ ｇ ｐａｏ ｆ ｎ
Ｃ ｒｅ ｏ ｄ ｎ ｕ ｈ ｒ ＡＯ ｏ ｒｓ ｎ ｉｇ ａ ｔ ｏ ：Ｃ ｐ ． Ｅ —ｍａ ｌ ｉｇ ａ １ ８ ＠ １ ３ ｃ ｎ ｉ：ｙ ａ ｃ ｏ ９ ６ ６ ．ｏ
杨 雷 ，孔焕 育 ，曹莹
。 中国人民解放军第 四五八 医院肿瘤科 （ 广州 ５ ０ ０ ） 南方 医科大学新 药评价 中心（ 州 ５ ０ １ ） １６ ２ ； 广 １５ ５
【 摘要 】 目的
探讨肿瘤坏死 因子 相关凋亡诱导配体 （Ｒ Ｉ） Ｔ ＡＬ 对接种 骨髓瘤 细胞 裸 鼠的抗 瘤作 用。方 法
Ｃ ） ａｄｐｅｅｔ ｅｈ ｈｄｓ ｔ ｐｒｏ ｅｌｎｅｔ ｎｇｏｐ（ ｒｕ ） ｕ ａ ｃｍ ｉａｔ Ｒ Ｉ ｅｅｇ ｅ ｅｉ 。 ２ ， ｎ ｒｖｎｉ ｉ ｏｅｉ ｒ ｅｉｎ ａ ｉ ｃ ｏ ｕ Ｇ ｏｐＤ ．Ｈ ｍ ｎｒ ｏ ｂｎｎ Ａ Ｌｗ ｒ ｉ ｎｐｒｏ ｖ ｇ ｎａ ｔ ｊ ｉ ｒ ｅ Ｔ ｖ ｔ
雄性 Ｂ Ｌ ／ Ａ Ｂ Ｃ裸 小 鼠共 ３ ６只 ， 只 小 鼠 左侧 臀 部 皮 下 接 种 ９ ２ ・ 骨 髓 瘤 细 胞 ０ ２ｍＬ 随 机 分 ６组 ， 每 ．５ｘ１ ０ Ｌ ． 。 每 组 ６只 ： 照 组 、 腔 高 剂 量 组 、 腔 低 剂 量 组 、 周 高 剂 量 组 、 周 低 剂 量 组 和 腹 腔 高 剂 量 预 防 组 。 给 对 照 组 外 对 腹 腹 瘤 瘤 的 各 组 小 鼠给 予 重 组人 可 溶 性 Ｔ Ａ Ｌ样 品 ： 照组 不给 药 ； ＲＩ 对 高剂 量 组 每 只 给 药 剂 量 为 １５ｍ ／ ｇ低 剂 量 组 每 只 给 ． ｓ ｋ ，
肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体及其受体与肝纤维化治疗
毒感染时 ， 发现 肝 细胞 表 面 的 Ｄ ４ Ｒ Ｒ 、Ｄ ５表 达 上 调 ， 上 调 可 能 该
参与 了肝 细 胞 的损 伤 过 程 或 者 引起 了肝 细 胞 凋 亡 。Ｈｉｕｈ ｇｃｉ
等 ｌ 报 道 胆 汁 酸 能 促 进 肝 细 胞 Ｔ ＡＩ 体 的 寡 聚 化 和 活 化 ， ＿ ２ ］ Ｒ Ｌ受 并
在介导 ＨＳ Ｃ凋 亡 中的作用 引 起 了学 者 们 的高 度 关 注 。现 就
ＴＲ Ｌ及 其 受 体 介 导 的 ＨＳ ＡＩ Ｃ凋 亡 与 肝 纤 维 化 关 系 的 研 究 进
展 做一概述 。
１ Ｔ ＡＩ 及 Ｔ Ａ Ｌ 受体 Ｒ Ｌ Ｒ Ｉ
关 ， 未见 Ｄ ４表达改变。因此推测 病理状态 下肝细胞 的损伤 但 Ｒ
等＿ 也证实胆管癌细胞系细胞 存在 Ｄ ４受体的表达 ， Ｔ Ｉ ６ ］ Ｒ 对 ＲＡ Ｌ
介导凋亡的敏感性不 同。
２ ３ ＨＳ ． Ｃ
以外 的病毒感染 、 转化以及胆汁淤积的肝细胞 对 Ｔ Ｉ 导的 ＲＡ Ｌ介
凋 亡 都 显 示 较 强 的 敏感 性 。
到 目前为止 ， 已经发现 的 Ｔ ＡＩ Ｒ Ｌ受体有 ５种 ， 它们 具有 结 构相似的胞外 区 ， 胞 内 区有较 大 的差异 ， 但 从而 导致 其功 能各 异 。Ｔ Ｉபைடு நூலகம் １ ＴＲ ＬＲ Ａ Ｒ ＬＲ 与 ＡＩ－ ２具有 胞 内 Ｆ Ｄ， 够传 导凋 亡 ＡＤ 能 信号 ， 活化 ｃｓａｅ ａｐｓ 系统 ， 最终导 致细胞 凋亡 ， 也称 为死亡 受体 ，
４３０） ４０ ２
（ 三峡大学医学院 ， 昌 宜
肿 瘤 坏 死 因 子 相 关 的 凋 亡 诱 导 配 体 （ ＮＦ ｒｌ ｅ ｐ ｐｏ Ｔ －ｅ ｔｄａ ｏ ｔ— ａ ｓ — ｄ ｃ ｇｌ ａ ｄ ＴＲ Ｌ ， 称 Ａｐ － Ｌ， １ ９ 年 发 现 的 一 ｉ ｉ ｕｉ ｇ ｎ ， ＡＩ ）也 ｓｎ ｎ ｉ ｏ２ 是 ９ ５
肿瘤坏死因子相关性凋亡诱导配体、骨保护素与脑卒中
用招 募 Ｆ ｓ相 关 死 亡 结 构 域 （ｆｓ ｓｏｉｅ ｅｔ ｄｍ ｉ， ａ ａ— ｓｃ ｔ ｄａ ｏ ａ ａ ａｄ ｈ ｎ ＦＤ ， Ａ Ｄ） 凋亡酶 ｃｓａｅ 、 ａｐｓ一 ３进一步募集 发生瀑 布效应 ， ８ 从而启 动膜受体 以及 线粒 体依 赖的 ２种 细胞凋 亡途 径 Ｊ Ｒ Ｉ 。Ｔ Ａ Ｌ的 辅助因子为锌 离子 ， 每个 三聚体 结合 １个锌 离子 ， 在形 成 三聚 体时生物活性 最强 。Ｔ Ａ Ｌ诱 导细胞 凋亡调 控主 要通 过其死 Ｒ Ｉ 亡受体和诱骗 受体 来进 行。皮摩 尔浓度 的膜结合 型或 可溶 型
（ ｓ ｏ ｒ ｅｅ ｎ Ｏ Ｇ） ｏｔ ｐｏ ｇｒ ， Ｐ 可能是与动脉粥样 硬化有关 的一种保 护 ｅ ｔ ｉ 性 因子。脑卒 中的发病过程有 神经元 凋亡参与 ， 而与其病理 基 础相关 的动脉粥样硬化 可能与 Ｏ Ｇ关 系密切 ， Ｐ 本文就 Ｔ Ａ Ｌ Ｒ Ｉ、
（ ｃ ）、Ｒ Ｉ・４ Ｄ Ｒ ） Ｏ Ｇ为诱骗受体 ， Ｄ Ｒ１ Ｔ Ａ ＬＲ （ ｃ ２ 和 Ｐ 缺乏死亡结构 域 ， 以通过 与 Ｄ ４ Ｄ ５竞 争性 地结合 Ｔ Ａ Ｌ来 抑制其诱导 可 Ｒ 、Ｒ ＲＩ 细胞 凋亡 的功能 ， 它们 与 Ｔ Ａ Ｌ结 合后 阻止死亡信 号传 导 ， ＲＩ 从
体， 在抗肿瘤治疗时带来 了严重 的不 良反 应 ， Ｔ Ｆ旺的炎 性 如 Ｎ一 反应 、ａＬ的致 死性 肝坏 死等 。Ｔ Ａ Ｌ与化 疗药 物 的协 同作 Ｆｓ Ｒ Ｉ
跨 膜蛋 白， Ｃ端 的胞外 区形成 三明治样 片层 的三 聚体结 构 ， 其 有利于受 体 结合 。Ｔ Ａ Ｌ与 Ｔ Ｆ家 族 其 他 配 体成 员 Ｆｓ 、 ＲＩ Ｎ ａＬ Ｔ Ｆ 及 Ｔ Ｆ３ Ｎ－ Ｎ Ｉ胞外区的相似性分别为 ２ ％ 、３ ８ ２ ％及 ２ ％ 。其 ３
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体在卵巢上皮癌中的表达
卵巢 癌 位 于女 性 生 殖 系统 三 大 恶性 肿 瘤 之
Ｄ Ｂ显 色 孵 育 ５ ｒｉ，常 规 脱 水 中 性 树 胶 封 Ａ ｎ ａ 片、 拍照 。实 验 中将 已 知 的 ＴＲ Ｌ 阳性 切 片 为 ＡＩ 阳性 对 照 ， Ｐ Ｓ缓 冲 液 代 替 Ｉ抗作 为 阴性 对 用 Ｂ
照。
首， 死亡率最 高 ， 严重 威 胁妇 女 生命 。近 年来 ， 为 癌症 患者寻求新 的化 疗药 物 靶 点 、 提高 化 疗疗 效 已成 为研究热点 。肿瘤坏 死 因子 相关 凋亡诱导 配 体 （ Ｒ Ｌ 是 肿 瘤 坏 死 因 子 （ ＮＦ） 家 族新 成 Ｔ ＡＩ ） Ｔ 超 员， 有广 谱 的抗 瘤 作 用 ， 对 正 常 组 织 细胞 无 毒 且
性… １，因此有 望应用 于肿 瘤基 因治疗 。Ｌ ｎ ａｔｒ ａ ｃｓ ｅ
１３ 结果 观察及 图象分析 ． 免疫 组 化 染 色 示 阳性 反 应 在 细 胞 质 和 细胞
膜， 细胞 核 不 着色 。无 棕 黄 色 为 （ ；淡 棕黄 色 一）
等 ］ 测 了 １ ９例 晚 期 卵 巢 患 者 的 Ｔ ＡＩ 检 ０ Ｒ Ｌ表 达， 研究发现 Ｔ ＡＩ Ｒ Ｌ高表 达 患 者 的生 存 率更 长 。
例， 低分化 １ ； 据第 ７版 妇 产 科 学 ２０ １例 根 ００年
２ 结
果
ＦＧ ＩＯ分期 ： 期 １ ， 工 ０例 Ⅱ期 １ ， ４例 Ⅲ期 １ 例。 １ 同时选取卵巢 良性肿 瘤组 织 １ ２份 ， 因其 他原 因切 除的正 常卵巢组织 １ ２份 。均为绝经 前妇女 ， 前半 年无激 素使 用史 、 化疗 史 ， 除 内分 泌 系统疾 病 ， 排
正） 检验， Ｃ ２ 差异均有统计学意义（ Ｐ＜００ ）表 ． （ ５
肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体与肿瘤治疗
肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体与肿瘤治疗
张霄翔;纪文婷;张庆林
【期刊名称】《安徽医药》
【年(卷),期】2008(012)002
【摘要】肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)或称凋亡素2配体(Apo2 ligand,Apo-2L)是1995年发现的TNF超家族的新成员.它的最大特点是可以选择性诱导肿瘤细胞和转化细胞发生凋亡,但对正常组织和细胞没有显著毒性效应.本文从TRAIL的结构、受体、凋亡机制及其在肿瘤治疗中的应用等方面对其进行了介绍.TRAIL很可能在肿瘤治疗方面发挥重要作用.
【总页数】3页(P97-99)
【作者】张霄翔;纪文婷;张庆林
【作者单位】合肥工业大学化工学院制药工程系,安徽,合肥230009;合肥工业大学化工学院制药工程系,安徽,合肥230009;军事医学科学院放射与辐射医学研究所,北京,100850
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体及其受体与肝纤维化治疗 [J], 吴江锋;张艳琼
2.肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体及其与肿瘤治疗前景 [J], 魏晓超;蔺新力;王新娟
3.IFN-γ对肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体诱导正常人骨髓单个核细胞凋亡的影响 [J], 王晓敏;张秀莲;张伟华
4.慢病毒介导的肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体过表达对食管癌细胞生长的影响[J], 李泮;袁方;李二威;李付广
5.肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体对胰腺癌细胞抗肿瘤作用的研究 [J],
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
TWEAK及受体Fn14与急性肾损伤的研究进展
TWEAK及受体Fn14与急性肾损伤的研究进展急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一种常见且严重的临床病症，其发生率和病死率持续上升。
研究表明，TWEAK及其受体Fn14在AKI的发生发展过程中起到重要作用。
本文将从TWEAK和Fn14的结构和功能、TWEAK/Fn14信号通路、TWEAK/Fn14在AKI中的作用和研究进展等几个方面进行综述。
TWEAK（肿瘤坏死因子样凋亡诱导配体）是一种肿瘤坏死因子(TNF)家族成员，其在多个疾病的发生发展中发挥着重要作用。
TWEAK由胞外域、膜结合域（TM）和胞内域组成，可以与其受体Fn14结合并激活下游信号通路。
Fn14是TWEAK的唯一受体，表达在多种细胞中。
TWEAK/Fn14信号传导主要通过激活MAPK、NF-κB和Akt等通路来调控细胞凋亡、炎症反应、细胞增殖和迁移等生物学过程。
研究表明，TWEAK/Fn14通路在AKI的发生发展中起到重要作用。
在肾脏损伤（如缺血再灌注损伤和肾小管间质纤维化）的过程中，TWEAK和Fn14的表达显著增加。
TWEAK/Fn14信号通路的过度激活导致炎症反应的增强、细胞凋亡的增加和纤维化的形成，进而促进AKI的发展。
抑制TWEAK/Fn14信号通路可能成为防治AKI的新策略。
针对TWEAK/Fn14通路，一些研究已经进行了探索。
研究发现，TWEAK抗体和Fn14Fc融合蛋白可以有效抑制TWEAK/Fn14信号通路的激活，减轻AKI的病理损伤。
一些药物如氧化磷酸酶抑制剂和血管生成抑制剂等也显示出抑制TWEAK/Fn14通路的潜力。
抑制TWEAK/Fn14通路同时还可以减轻心脏和肝脏等器官的损伤，进一步说明了TWEAK/Fn14通路在多器官损伤中的重要性。
肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体与肿瘤治疗
Ａ ｓ ａ ｔ Ｔ Ａ Ｌ Ｔ Ｆ ｒｌ ｅ ｐ ｐ ｓ — ｄ ｃ ｇｌ ａ ｄ ， ｈｃ ａ ｓ ｌ ｐ 一 Ｌ ｉ ａｎ ｗ ｍｅ ｂ ｒ ｆ Ｎ ｕ ｅｆ ｌ． Ｒ Ｉ ｒ ｅ— ｂ ｔ ｃ ： Ｒ Ｉ （ Ｎ — ａ ｄａ ｏ ｏｉ ｉ ｕ ｉ ｇ ｎ ） ｗ ｉ ｃｌ ｓ Ａ ｏ２ ， ｅ ｍ ｅ Ｆ ｓ ｐ ｒ ｍｉ Ｔ Ａ Ｌｐｅ ｒ ｒ ｅｔ ｓｎ ｎ ｉ ｈ ｌａ ｏ ｓ ｏＴ ａ ｙ ｆ
Ｋｅ ｒ ｓ Ｔ —ｅａ ｅ ｐ ｐ ｏ ｉ—ｎ ｕ ｉ ｇ ｌ ａ ｄ；ｅ ｅ ｔｒ ａ ｏ ｔ ｓｓ ａ ｔ ａ ｃ ｒ ｙ ｗｏ ｄ ： ＮＦ ｒ ｌｔ ｄ ａ ｏ ｔｓｓｉ ｄ ｃ ｎ ｉ ｎ ｒ ｃ ｐ ｏ ； ｐ ｐ ｏ ｉ ； ｎｉ ｎ ｅ ｇ ｃ
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
在神经退行性疾病治疗中的应用
神经退行性疾病是指一系列以神经元变性死亡为主要特征的疾病，如帕金森病、 阿尔茨海默病等。TRAIL在神经退行性疾病治疗中具有一定的应用前景。
研究表明，TRAIL可以抑制神经元的凋亡和坏死，从而延缓神经退行性疾病的进 展。此外，TRAIL还可以与其他神经保护药物联合使用，提高治疗效果。因此， TRAIL有望成为神经退行性疾病治疗的新方向。
新型药物设计与开发
创新药物
基于新的靶点和作用机制，设计和开发新型的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体抑制剂或 激动剂，用于肿瘤治疗。
药物优化
对已有药物进行结构优化和改造，提高其疗效和降低副作用，以满足临床治疗的需求。
与其他治疗手段的联合应用
联合治疗策略
将肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体与其 他抗肿瘤药物或治疗手段联合应用，以 提高治疗效果和降低耐药性。
VS
个体化治疗
根据患者的具体情况和病情进展，制定个 性化的治疗方案，包括肿瘤坏死因子相关 凋亡诱导配体的使用和其他治疗手段的联 合应用，以达到最佳的治疗效果。
THANKS
感谢观看
在自身免疫性疾病治疗中的应用
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原 发生免疫反应而导致自身组织损害所 引起的疾病。TRAIL在自身免疫性疾 病治疗中具有一定的应用价值。
研究表明，TRAIL可以抑制炎症反应 和免疫细胞的活性，从而减轻自身免 疫性疾病的症状。因此，TRAIL有望 成为自身免疫性疾病治疗的新手段。
发现与历史
发现
TRAIL最初是在1995年被发现，并随后被证实具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
历史
随着对TRAIL的深入研究，其抗肿瘤作用逐渐被揭示，并成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点。目前， 针对TRAIL及其受体的药物研发已经进入临床试验阶段，有望为癌症治疗提供新的手段。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体与白血病的研究进展
的Ｈ Ｌ一６ ０细胞对一些 凋亡 刺激抵 抗 ， 包括抗 肿瘤药 或辐 射 ， 但未分化 细胞对 这些刺激反应 明显得多 。其 机制可 能是在分
化 的粒细胞中诱 骗受 体 表达增 高 ； 胞表 面 凋亡 调节 子 ｔ８ 细 ｏｏ 的表达似乎阻断 ｅｓａｅ一８的活化 ， ａｐｓ 通过调 高 分化 的粒 细胞 中的 Ｆ ＩＬ的表达而实现” ＬＰ 。 在对 Ｔ Ｆ—ａ、 ａＬ和 Ｔ Ａ Ｌ诱导 抵抗 的红 白血病 细胞 Ｎ Ｆｓ Ｒ Ｉ 株 Ｋ６ ５ ２在红 系分化过 程中死亡受体反应的研究 中显 示了 ｅ— ＦＩ ＬＰ剪接变体 ｅ—Ｆ ＩＬ和 ｅ—Ｆ ＩＳ的表达 下调 。 而导致 ＬＰ ＬＰ 从
维普资讯
・
２ ６２ ・
吉林 医 学 ２０ ０ ８年 ２月第 ２ ９卷 第 ３期
肿 瘤坏 死 因子相 关凋 亡诱 导 配 体 与 白血病 的研 究进 展
吕玉玲 综 述， 高素君 审 校 （ 吉林大学第一 医院血液肿瘤科 ， 吉林 长春 １０ ２ ） ３０ １
有研究 报 道 Ａ ｔ 低 活 性表 达 的 ＨＬ０细胞对 Ｔ Ａ Ｌ敏 ｋｌ ６ ＲＩ
感， 相反稳定 表达活化 Ａ ｔ ｋｌ的 Ｈ ６ Ｌ０细 胞对 Ｔ Ａ Ｌ抵抗 。两 ＲＩ 个Ｐ ＢＫ的抑制剂 Ｌ ２４ ０ ｙ９ ０ ２和 ｗ ｒ ａｎｎ可恢 复 Ｔ Ａ Ｌ的敏 ｏｍ ｎｉ ｔ Ｒ Ｉ 感性 。在 Ｔ Ａ Ｌ耐药细 胞 中 Ｆ ＩＥ抑制蛋 白高水 平表 达 ， Ｒ Ｉ ＬＣ 可 渗透 的 Ｎ Ｆ—Ｋ Ｂ抑 制 物 Ｓ ５ Ｎ ０和放 线 菌酮 下 调 ｅＬＰ Ｆ ＩＬ的表 达。 复 Ｈ ６ 恢 Ｌ ０细胞 对 Ｔ Ａ Ｌ的 敏 感 性 。其 实 验 结 果 显 示 ＲＩ Ａｔ ｋｌ可能是 Ｈ ６ Ｌ ０细胞对 Ｔ Ａ Ｌ敏感性 的重 要调 节 因素 ， Ｒ Ｉ 其 机 制可能是 通过 Ｎ Ｆ—Ｋ Ｂ活 化 和 ｅ ＬＰ Ｆ ＩＬ上 调 【 。 另外 分化 ９ Ｊ
肿瘤坏死因子TNF家族及其受体基础概述
肿瘤坏死因子TNF家族及其受体基础概述肿瘤坏死因子（TNF）是在能够杀死小鼠中的癌细胞的血清中发现的细胞因子。
现在已经发现的肿瘤坏死因子超家族包括19个配体和29个不同的受体。
TNF超家族的配体成员主要要NF-kB配体的TNF-α、TNF-β、淋巴毒素-β、CD40L、FasL、CD30L、4-1BBL、CD27L 和OX40L，TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL），LIGHT受体激活剂（RANKL），TNF相关的凋亡诱导因子（TWEAK），增殖诱导配体（APRIL），B细胞激活因子（BAFF），血管内皮细胞生长抑制剂（VEGI），胞质胞质素A（EDA-A1，EDA-A2）和GITRL。
肿瘤坏死因子TNF超家族成员与29个受体特异性识别，构成配体-受体作用系统（见下图）。
TNF受体（TNFR）主要是跨膜蛋白，参与一些生理过程，如宿主防御、炎症、细胞凋亡、自身免疫、以及免疫、外胚层和神经系统的发育和器官发生等。
肿瘤坏死因子TNF超家族成员的配体及受体命名已经被国际委员会标准化，分别称为为TNF超家族（TNFSF）和受体（TNFRSF）（详细内容表1）。
许多不同的免疫和非免疫细胞类型均可产生TNF，包括巨噬细胞、T细胞、肥大细胞、粒细胞、天然杀伤（NK）细胞和非造血细胞，如成纤维细胞、神经元、角质形成细胞和平滑肌细胞。
表达每个配体或受体的细胞类型可以查看表1。
表1：人肿瘤坏死因子TNF家族受体及其配体表达图谱官方名配体表达细胞官方名受体表达细胞TNFSF1 TNF-β、LT-αNK、T、B TNFRSF1ATNFR1（DR1）造血和免疫细胞TNFRSF1B TNFR2 免疫和内皮细胞TNFSF2 TNF-α巨噬细胞、NK、T、BTNFRSF1A/B TNFR1/2 免疫和内皮细胞TNFSF3 LT-β活化的CD4+T细胞、T、DC、NKTNFRSF3 LT-βRNK、CD4+和CD8+ T细胞TNFSF4 OX40L（CD252）B、T、DC、内皮细胞、平滑肌细胞TNFRSF4OX40（CD134）活化的CD4+T细胞、中性粒细胞TNFSF5 CD40L（CD154）活化的CD4+T细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NKTNFRSF5 CD40B、DC、单核细胞、胸腺上皮、Reed-Sternberg细胞TNFSF6 FasL（CD95L、Apo1L）活化的脾细胞、胸腺细胞、非淋巴组织、NKTNFRSF6Fas（CD95、Apo1、DR2）上皮细胞、肝细胞、活化的成熟淋巴细胞和转化细胞TNFRSF6B DcR3 肺和结肠细胞TNFSF7 CD27L（CD70）NK、T、B、肥大细胞、平滑肌细胞、胸腺上皮细胞TNFRSF7 CD27造血祖细胞、CD4+和CD8+T细胞TNFSF8 CD30L（CD153）活化的T、B、单核细胞、粒细胞、髓质胸腺上皮细胞TNFRSF8 CD30 Reed-Sternberg细胞TNFSF9 4-1BBL APC细胞（B、DC、巨噬）、肥大细胞TNFRSF94-1BB（CD137、ILA）T、NK、肥大细胞、嗜中性粒细胞TNFSF10 TRAIL（Apo2L）DC、NK、TTNFRSF10ATRAILR1（DR4、Apo2）大多数正常和转化的细胞TNFRSF10BTRAILR2（DR5）大多数正常和转化的细胞TNFRSF10CTRAILR3（DcR1）大多数正常和转化的细胞TNFRSF10DTRAILR3（DcR2）大多数正常和转化的细胞TNFRSF11BOPG（OCIF）破骨细胞前体，内皮细胞等TNFSF11 RANKL（TRANCE、OPGL、ODF）T、胸腺、淋巴结TNFRSF11ARANK（TRANCER）破骨细胞、成骨细胞、活化的T细胞TNFRSF11BOPG（OCIF）破骨细胞前体，内皮细胞等TNFSF12 TWEAK（Apo3L）单核细胞TNFRSF12ATWEAKR（FN14）内皮细胞和成纤维细胞TNFSF13 APRIL（TALL-2、TRDL-1）巨噬细胞、淋巴细胞、肿瘤细胞TNFRSF13A/17BCMAB、PBL、脾、胸腺、淋巴结、肝脏、肾上腺TNFRSF13B TACIB、活化的T、PBL、脾、胸腺、小肠TNFSF13B BAFF单核细胞、巨噬细TNFRSF13B TACI B、活化的T、PBL、脾、（BLYS、THANK）胞、DC、T 胸腺、小肠TNFRSF13C BAFFRB、T、PBLs、脾脏、淋巴结TNFRSF17 BCMAB、T、PBLs、脾脏、淋巴结TNFSF14 LIGHT（HVEML，LT-γ）粒细胞、单核细胞、DC、TTNFRSF14LIGHTR（HVEM）T、B、单核细胞、淋巴样细胞TNFRSF3 LT-βR非淋巴结造血和基质细胞TNFSF15 VEGI（TL1A）内皮细胞、APC细胞（B、DC、巨噬）TNFRSF25 DR3 NK、TNFRSF6B DcR3 活化的T细胞TNFSF18 GITRL 人脐静脉内皮细胞TNFRSF18GITR（AITR）CD4+ CD25+ T细胞EDA-A1 皮肤EDAR 外胚层衍生物EDA-A2 皮肤XEDAR 外胚层衍生物、胚胎毛囊未识别TNFRSF19 TROY（TAJ）胚胎皮肤、上皮、毛囊、脑未识别TNFRSF19L RELT 淋巴组织、造血组织未识别TNFRSF21 DR6 T未识别TNFRSF16 NGFR（CD271）神经元轴突、雪旺氏细胞、神经细胞肿瘤坏死因子TNF超家族各成员在细胞生物学中重要作用。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体与肝肿瘤
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体与肝肿瘤
戴维;林木生
【期刊名称】《广东医学院学报》
【年(卷),期】2004(022)002
【摘要】细胞凋亡是生物体最重要的生理和病理现象之一，其在癌变机制和维持宿主免疫系统的内稳定方面有着重要的意义和不可或缺的调节作用。
在细胞凋亡的调控系统中，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)或称凋亡素2配体(Apo2 ligand，Apo2L)，是在肿瘤坏死因子家族中发现的新成员，这个凋亡诱导配体已引起了学者
【总页数】3页(P186-188)
【作者】戴维;林木生
【作者单位】广东医学院,广东湛江,524023;广东医学院,广东湛江,524023
【正文语种】中文
【中图分类】R735.7
【相关文献】
1.肝病患者血清肿瘤标记物含量及肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体表达在癌变中的临床意义 [J], 林尤仕;朱明月;谢协驹;李孟森
2.肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体与妊娠 [J], 李晓兰;孟运莲
3.肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体在头颈部肿瘤的研究进展 [J], 张翠翠;王建广
4.肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体、死亡受体5及诱骗受体2在子宫内膜癌中
的表达及其临床意义 [J], 梁利梅;王才智;刘淑玉
5.抗肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体死亡受体5嵌合抗体的构建及其真核表达[J], 陈凤;郭雅彬;刘士廉;郑德先;刘彦信
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
近年来许多研究显示,除了诱骗受体对 细胞的保护作用外,TRAIL还能通过激 活Akt途径核因子κB(NFκB)、蛋白激酶 C(PKC)、促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK)家族成员等多种机制调节 TRAIL的凋亡诱导活性。此外,死亡受 体核苷酸的突变和OPG的竞争性作用 也可能造成细胞对TRAIL的抗性。
此外，死亡受体与配体结合后，促使磷脂酶 C水解卵磷脂生成甘油二脂，甘油二脂使蛋 白激酶C-Б活化，蛋白激酶C-Б能够使磷脂 爬行酶-3（Phospholipid scramblases 3 PLS 3 ）磷酸化，之后促进线粒体膜上磷脂 的双向运动，与Bid相互作用，导致细胞色 素C的释放，促使procaspase-9自身催化形 成有活性的caspase-9,进而活化效应蛋 caspase-3,最终导致细胞凋亡。
2. 2 正常细胞或肿瘤细胞抗TRAIL 诱导凋亡的机制
TRAIL最大的优点是它可以选择性诱导 肿瘤细胞凋亡,但对正常细胞没有毒副 作用。虽然DR4和DR5在肿瘤细胞和 正常细胞中的表达水平相当,但两种细 胞对TRAIL的敏感性确相差甚远,这就 不能合理解释正常细胞存在TRAIL抗性 的原因,直至人们发现了TRAIL的诱骗 受体才解释了其中部分原因。
2.1.1 半胱天冬酶(caspase)和死亡 受体相关的细胞凋亡途径
TRAIL三聚体能诱发死亡受体DR4和DR5三 聚体化。死亡受体一端通过胞外区的半胱氨 酸富集区与TRAIL结合并被活化,另一端通过 胞内区的死亡结构域与接头蛋白(adaptor pro-tein)C端的死亡结构域结合,接头蛋白再 以其N端死亡效应域(DED)与半胱天冬蛋白 酶原(pro-caspase)在末端的局部募集并串连 结合,形成TRAIL-死亡受体-接头蛋白-procaspase死亡诱导信号复合物(DISC)，
TRAIL-R2也称死亡受体5(DR5), DR5 也属Ⅰ型跨膜蛋白, 它的胞外和胞内区 也分别含有两个半胱氨酸富集区及一 段死亡结构域。DR5过表达可引起多 种细胞发生凋亡,例如: Jurkat为TRAIL 敏感细胞株,细胞表面DR5高水平表达, 当用DR5的单克隆抗体(DR5mAb)与 Jurkat细胞表面的DR5作用后,TRAIL对 Jurkat细胞的杀伤功能几乎完全被阻断。
3 TRAIL在肿瘤治疗中的应用
TRAIL因其对正常细胞没有毒副作用的 优点,现已成为肿瘤治疗研究领域研究 的热点。TRAIL可以诱导近2/3的肿瘤 细胞系发生凋亡,对乳腺癌、肝癌、结 肠癌、肾脏肿瘤和白血病细胞等均有 抑制细胞生长和细胞毒效应。
虽然TRAIL可以诱导多种肿瘤细胞凋亡,是一 种较有前途的抗肿瘤药物,但是,仍存在一些 对TRAIL敏感性低的肿瘤细胞,在一定程度上 限制了它的应用。近年来,人们在TRAIL与离 子射线、抗真菌药、化疗药、基因毒性药和 细胞因子的联合治疗方面做了大量研究,并取 得了比较满意的结果,使TRAIL在抗癌领域更 加有效的发挥功能。研究发现,重组TRAIL与 化疗药物顺铂共同使用时,二者的协同作用对 卵巢癌细胞的诱导凋亡作用明显强于两者 单独使用。
肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配 体
何坚
人们一直都在寻找攻克恶性肿瘤 的方法,但到目前为止仍然没有十分有 效的治疗手段。三大传统疗法都具有 不可忽视的局限性。所以,寻找具有生 物活性的细胞毒性分子诱导肿瘤细胞 凋亡逐渐成为肿瘤生物治疗领域关注 的焦点。
1 TRAIL及其受体
1. 1 肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导 配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)或称凋亡素2配体(Apo2 ligand,Apo-2L), 是近几年发现的一个 可诱导肿瘤细胞凋亡的TNF家族成员。
DcR1和DcR2广泛的表达于人体各正常组织, 但在变异细胞中低表达甚至不表达,它们与死 亡受体竞争性结合TRAIL,由于没有死亡结构 域或死亡结构域不完全,胞外区虽然可以同 TRAIL特异性结合,但胞内区不能通过DD同 接头蛋白结合激活caspase-8,不能通过 caspase的级联效应激活效应蛋白caspase3,最终无法诱导细胞凋亡。肿瘤细胞由于缺 乏诱骗受体的保护而易被TRAIL杀伤。
1.3.2诱骗受体
TRAIL-R3和TRAIL-R4因为没有死亡 结构域,或死亡结构域不完整,虽然可以 与TRAIL结合,但不能传递死亡信号,无 法诱导细胞凋亡,故被称为诱骗受体。 这类受体可能在正常细胞抵制TRAIL的 诱导凋亡作用中扮演重要角色。
TRAIL-R3也称诱骗受体-1 ( decoy receptor-1,DcR1)它是一个糖基磷脂酰 肌醇(glycophos-phatidyl inosito,l GPI) 锚定的细胞表面蛋白。DcR1与TRAIL 亲和力较高,它有5个糖基化位点,去糖 基化可以增强DcR1与TRAIL的亲和力。 它在胞外区含有一段与死亡受体同源 性很高的半胱氨酸富集区,不同点在于 它没有胞内死亡结构域,因此可以与 TRAIL结合但不能传递死亡信号。
2 TRAIL的作用机制
2. 1 TRAIL诱导肿瘤细胞凋亡的机制 TRAIL诱导细胞凋亡主要有两个途径: (1)半胱天冬酶(caspase)和死亡受体相 关的细胞凋亡途径; (2)线粒体相关的细 胞凋亡信号途径。TRAIL与其他TNF家 族成员一样,可以诱导多种肿瘤细胞凋 亡,而且对抑癌基因p53突变造成的对放 疗、化疗不敏感的肿瘤细胞也有较好 的诱导凋亡的作用。
TRAIL-R4也称DcR2,它是一个由386氨 基酸编码的Ⅰ型跨膜蛋白, 与死亡受体 相比,DcR2的C端缺少52个氨基酸,即 胞内有一段不完整的死亡结构域,故也 不能传递死亡信号。
1.3.3 OPG
OPG(Osteoprotegerin)是近来发现的一 种调节骨密度、细胞产生和分化的受 体。OPG与TRAIL亲和力低,是TRAIL 的一种特殊受体。OPG与TRAIL结合 后可能会抑制TRAIL对细胞的凋亡作用。 这种抑制作用可能是通过OPG竞争性 抑制TRAIL与死亡受体的结合来实现的。 最近的研究表明,TRAIL和OPG在血清 中的表达水平可能与动脉粥样硬化和 冠状动脉疾病有一定联系。
虽然人们通过大量的研究已经对TRAIL 有了比较深入的了解,但具体的信号转 导机制、基因调控、在健康或病体体 内的确切作用等许多方面仍不十分清 楚。随着对这种活性大分子的研究继 续深入, TRAIL可能将是一种具有广阔 临床应用前景的抗癌药物。
TRAIL最大的优点是它可以选择性诱导 肿瘤细胞凋亡,但对正常细胞没有毒副 作用。因此,TRAIL已经成为许多研究 的热点,并有可能成为新一代的抗肿瘤 药物。
1. 2
TRAIL的结构特点
人TRAIL分子属Ⅱ型跨膜蛋白,包括胞 浆区(14aa)、跨膜区(26aa)和胞膜外区 (241aa)。C端(细胞外区域)保守性强, 能形成几个β折叠,再形成典型的β夹心 结构,进而形成同源三聚体的亚结构;N 端(细胞内区域)没有信号肽序列,其发 挥功能的部位主要位于胞外区。
1.3 TRAIL受体
TRAIL是通过与其细胞膜受体结合发挥 诱导凋亡作用的,目前已经发现了5种 TRAIL受体,它们都可以与TRAIL发生 特异性结合,并且不与其它细胞毒配体 结合。
1.3.1 死亡受体
TRAIL-R1和TRAIL-R2均属于 TNFR(TNFreceptor)基因超家族成员。 它们分别具有一段死亡结构域(death domain,简称DD),与TRAIL结合后可诱 导肿瘤细胞凋亡,故又被称作死亡受体。 TRAIL-R1也称死亡受体4(death receptor-4,DR4), DR4属Ⅰ型跨膜蛋白， 它的胞外区有两个半胱氨酸富集区 (cysteine-rich domain, CRD),胞内有一 段由70个氨基酸组成的死解成为有活 性的caspase-8。Caspase-8可以激活 caspase级联反应,进一步募集和激活 caspase家族中的下游信号传导酶,直 至最终激活效应酶caspase-3,诱导细 胞凋亡。
2.1.2 线粒体相关的细胞凋亡信号 途径
在线粒体途径中, caspase-8被激活后通过线 粒体释放细胞色素C(Cytochrome C)来激活 caspase-3诱导细胞发生凋亡。具体途径是: DISC激活caspase-8后, caspase-8催化Bcl2家族蛋白Bid(Bcl-2 inhibi-tory BH3-domain) 降解生成截短的Bid( tBid), tBid导致线粒体 释放Cytochrome C与Apaf-1(Apoptosis protease-activator factor-1)和dATP共同促 使procaspase-9自身催化形成有活性的 caspase-9,进而活化效应蛋白caspase-3,最 终导致细胞凋亡。