壳聚糖在药物缓释载体中的应用

壳聚糖在药物缓释载体中的应用

向 艳,杨 红

(华中科技大学同济医学院附属同济医院眼科,湖北武汉430030)

摘 要:壳聚糖是一种理化性质优良的多糖化合物。其组织相容性好,生物学活性多样,应用广泛。此文就壳聚糖在作为药物缓释载体的生物学特点,类型及研究应用方面作简要综述。 关键词:壳聚糖;药物缓释载体;综述

中图分类号:Q538;R977.6 文献标识码:A 文章编号:1005-1678(2005)01-0062-03

The application of chitosan as drug delivery carrier

XIANG Yan,YANG Hong

(Department o f O phthalmology ,Tongji Hos pital,Tongji Medical College,Huazhong University o f Science and

Technolo gy ,Wuhan 430030,China)

收稿日期:2004-01-19;修回日期:2004-05-21

作者简介:向艳(1977-),女(土家族),湖北鹤峰人,硕士,主要从事角膜病眼底病的研究。

壳聚糖是甲壳素经脱乙酰基后通过(1,4)糖苷键连接构成的分子结构为(1,4)-2-氨基-2-脱氧-B -葡萄糖的多糖。壳聚糖良好的生物学特性使其在药物载体方面得到了广泛的研究,本文作简单综述。

1 壳聚糖作为缓释载体的可行性

(1)壳聚糖是天然多糖,无毒无刺激,组织相容性好,应用于体内安全;(2)具有良好的生物可降解性,能被溶菌酶等生物酶缓慢催化水解为低聚糖;(3)在酸性条件下(p H<5)可溶胀形成凝胶,药物缓慢释放

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,具有亲水性但不溶于水,在

碱性介质中稳定,因此在体内的应用受到限制,将壳聚糖控制脱乙酰度降解成小分子量或经引入亲水基团制成的水溶性壳聚糖衍生物,其溶解度明显改善且刺激性减弱;壳聚糖与海藻酸钠1B 2混合还可制成pH 不依赖性载体;另外壳聚糖与甘油磷酸酯制成的温敏性凝胶在体温时呈凝固体,能控制药物释放;(4)带正电性和良好的生物黏附性使其在黏膜表面负电荷条件下黏附性增加,药物滞留时间延长[2];(5)壳聚糖分子内具有活性基团-NH 2,可与含双官能团的醛或酸酐药物化学偶联,使药物大量分布于偶联结构内,缓慢释放;(6)可塑性强,经不同的加工可制成膜,压成片,制成颗粒、微球或增粘剂等,可口服、外用和静脉用药。2 壳聚糖作为缓释载体的剂型2.1 缓释微球

微球是目前作为缓释剂研究的热点。制作方法以乳化交联法最为常用。其基本方法是将药物分散于壳聚糖醋酸溶液中,与含表面活性剂的甘油相混合处理后,再与戊二醛、甲醛等乳化交联便可制成。壳聚糖还可制成带有配基如抗

体或酶等的微球,可到达相应的抗原及酶受体处发挥作用。Ohya 等[3]制备的表面带有阴离子多糖6-O -羧甲基-N -乙酰-A -1,4-聚半乳糖胺(NAPGA)的氟尿嘧啶壳聚糖微球,可被细胞表面特殊的受体识别,此种微球对SK -HEP -1肝癌细胞有特殊的亲和力和抗癌作用。壳聚糖微球的优点是可靶向分布于肿瘤组织,能加强药物的穿透性和滞留性,提高药物的稳定性及生物利用度,降低全身血药浓度,减少副反应。2.2 缓释膜剂

Mi 等[4]制备的烧伤宁壳聚糖膜,在第1天大量释放,并以有效药物浓度持续释放,体外抗绿脓杆菌和金葡菌活性长达1周。膜剂现广泛的应用于术后防粘连、修复硬膜、促进创伤口愈合等[5]。2.3 缓释增黏剂

Felt 等[2]发现壳聚糖可以减慢药物排除率,提高角膜表面药物的滞留时间。黄虹等[6]分别将壳聚糖和玻璃酸钠加入环丙沙星滴眼剂中,可将药物浓度提高18倍,而不影响药物稳定性,使用者无不适。壳聚糖作为增黏剂价格便宜,还有抑菌、增强免疫功能的功效,有望代替玻璃酸钠成为增黏剂的首选,并成为抗青光眼药物及眼内药物长效制剂的缓释载体。2.4 缓释胶囊

李平等[10]将氧氟沙星加入蒸馏水,滴加冰醋酸,溶解后撒入壳聚糖,待其自然胶溶后将赤石脂细粉撒入,制得壳聚糖-赤石脂氧氟沙星胶囊。胶囊在酸性条件下溶胀,缓释作用佳。近来又发现壳聚糖胶囊可被结肠区微生物区系降解,而成为结肠靶向给药的热点。李国锋

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将治疗溃疡性结肠

炎药物美沙拉嗪装于壳聚糖空白胶囊和明胶胶囊中,再以邻

苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)包膜胶囊,在p H 1.2盐酸溶液中HPMCP 不溶解,明胶和壳聚糖胶囊都不释放药物;在pH 6.8磷酸缓冲液中HPMCP 和明胶胶囊均很快溶解,明胶胶囊

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很快完全释放药物,而壳聚糖胶囊8h内累积释药<10%。但在模拟大肠液中,微生物区系加速了壳聚糖胶囊内药物的释放,4h内壳聚糖胶囊就基本释药完全。试验预示这种新制剂是较理想的结肠靶向新制剂,用HPMCP作为外包衣可避免壳聚糖胶囊被强酸影响并控制药物在胃内基本不释放,同时利用壳聚糖胶囊包封药物达到了药物在小肠内极小量释放而在结肠内大量释放的靶向释药目的,不过这种新制剂的价值需进一步通过动物体内和志愿者体内生物利用度的评价来证实。

2.5缓释片剂或颗粒

壳聚糖可采用直接压片或湿颗粒法制成片剂或颗粒,制备简单且工艺成熟,用于口服制剂方便,只要将药物与壳聚糖及辅料(乳糖等)以一定比例混合磨粉过筛便可制成颗粒或压成片。

3壳聚糖作为缓释载体的应用

3.1治疗慢性病的药物缓释载体

3.1.1内分泌系统慢性疾病药物缓释载体胰岛素是糖尿病常用的治疗药物,但胰岛素极易被胃肠降解,注射胰岛素又有不便。Pan等[8]制备了壳聚糖胰岛素微球,胰岛素浓度可提高80%。口服壳聚糖胰岛素微粒比胰岛素体内注射控制血糖时间延长了15h,生物利用度提高了1

4.9%。壳聚糖微球能促进小肠吸收胰岛素,并靶向性分布于小肠、肝、脾,在体内缓慢释出胰岛素。

3.1.2消化道系统慢性疾病药物缓释载体法莫替丁是治疗胃、十二指肠溃疡的强效药,但普通药物制剂口服后快速释放,刺激作用明显,体内半衰期短,生物利用度低。He 等[9]利用喷雾干燥法制备的西米替丁和法莫替丁壳聚糖缓释微球,其缓释作用可延长几个小时,当法莫替丁壳聚糖质量比为4B3时缓释效果最好。壳聚糖本身具有中和胃酸保护胃黏膜、抗炎抑制幽门螺杆菌的作用,作为治疗消化道溃疡药物的载体非常理想。抗溃疡性结肠炎药物5-氨基水杨酸(5-ASA)大部分在小肠近段被吸收而不能在结肠达有效浓度,于是国外学者均将壳聚糖作为载体进行结肠靶向给药研究。Tozaki等[10]用5-ASA壳聚糖胶囊灌服溃疡性结肠炎小鼠,小鼠结肠处的5-ASA浓度高于羧甲基纤维素5-ASA悬液,其疗效也明显优于后者。

3.1.3心血管系统慢性疾病药物缓释载体Tapia等[11]发现壳聚糖地尔硫卓缓释片在pH1.17~2.21溶剂中,释药时间约3h,在p H5.52~8.72中缓慢释药达8h,其控释与壳聚糖的量及p H值相关。此外尼莫地平、硝本地平壳聚糖缓释剂能改善药物吸收,提高生物利用度。

3.2局部抗感染药物的缓释载体

3.2.1抗细菌药物载体抗生素缓释系统中研究较多的有庆大霉素、环丙沙星、万古霉素等。陈爱民等[12]在壳聚糖庆大霉素缓释系统体外试验中显示:第1天药物释放量926.7 L g/粒,其后以稍低水平维持达25d以上。持续8周局部药物浓度在常见致病菌MIC以上。临床应用于18例慢性骨髓炎患者,初期愈合率为88.9%,无复发。Cerchiara等[13]利用喷雾干燥法制成盐酸万古霉素壳聚糖缓释系统,p H2.0~7.4时作用时间达10d。

3.2.2抗衣原体与抗支原体的药物载体衣原体、支原体感染病程长,口服肌注时局部药物浓度低,壳聚糖膜剂可缓慢软化并溶于阴道分泌物中。葛为公等[14]利用氧氟沙星壳聚糖膜剂治疗144例女性生殖道衣原体,支原体感染的患者转阴率为90.0%,对照组为73.9%,有显著统计学差异。

3.2.3抗真菌药物载体壳聚糖本身具有抗真菌活性,还可提高药物黏附性而加强抗真菌作用。Senels等[15]研究发现,壳聚糖与葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate,CHX)复合成膜和凝胶后,CHX在口腔释放可持续3h,当含0.1%的CHX与壳聚糖复合时有最高的抗真菌活性。

3.2.4抗病毒药物载体Genta等[16]利用壳聚糖与无环鸟苷制备的滴眼液在动物实验中发现可明显延长无环鸟苷的药物作用时间,提高生物利用度,对眼无刺激。

3.3抗癌药物缓释载体

壳聚糖抗癌药物缓释剂,用于局部或全身化疗,其毒副作用降低,抗癌效果更佳。抗癌药物还可通过物理或化学偶联与壳聚糖制成前体药物制剂,来增加其对肿瘤的亲和性、靶向性及缓释作用。Ouchi等[17]首次将5-氟尿嘧啶与壳聚糖衍生物通过酯键、氨基甲酰键、酰胺键、醚键合成了4种前体药物,对小鼠P388肿瘤抑制时间明显延长。Yoshino等[18]分别给大鼠皮下注射去氧氟尿苷(DFUR)、乙酰化的DFUR和壳聚糖DFUR,结果壳聚糖DFUR有更好的初始释放率,缓慢释药可达到3周,而血浆DFUR浓度无差别。方华丰等[19]发现生物素化的壳聚糖微球能与体外肝癌细胞特异性结合并缓释5-氟尿嘧啶而显著抗癌。生物素化壳聚糖微球有望成为体内预定位和肿瘤定向靶作用载体。大量学者将甲氨喋呤、丝裂霉素C、阿糖胞苷和精氨酸等抗癌剂与壳聚糖偶联进行了研究,发现其毒副作用都有不同程度的降低,对肿瘤亲和性增加,缓释作用佳。其缓释效果与前体药物和壳聚糖衍生物的种类有关,水溶性前体药物的缓释效果优于水不溶性前体药物;在壳聚糖衍生物中,N-琥珀酸壳聚糖作为载体时缓释效果最佳。此外还发现前体药物的药物活性与壳聚糖的相对分子质量也有关,其相对分子质量越低,抗癌活性越好[20]。壳聚糖作为抗癌药物载体具有广阔的前景,但由于分子大,结构复杂,目前壳聚糖偶联物的研究尚处于发展阶段,在壳聚糖前体药物结构与活性关系方面还需大量的研究,以期得到活性更高、更具实用价值的化合物。

随着水溶性壳聚糖作为药物载体的研制,p H非依赖性壳聚糖载体的制备及温敏性壳聚糖凝胶的探索,大大扩展了它的其应用范围。壳聚糖微球良好的靶向性,体内分布方向性及能与相应的抗体、酶、生物素交联等特性,对局部定位靶向治疗疾病提供了良好的应用前景。

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