青少年脑神经发展机制及其相关行为障碍和精神疾病

多层面多学科系统研究模式
基因
行为遗传学研究
• 计量遗传学 LINKAGE STUDY • 连锁研究 (Project • 关联研究 #3) FRAGILE • 微阵列分析X
STUDY (Project #5) FAMILY STUDY (Project #1) MOUSE MODELS/ GENE EXPRESSION (Project • 动物模型 # 4) PHARMACOGENETICS (Project # 6)
正常
高危
首发精神分裂
慢性精神分裂
基因和动物模型
高通量（high-throughput） 基因技术的出现，如DNA pooling和microarray analysis ？？
动物模型？？ 请惠敏考虑补充
建立精神疾病早期识别的数量模型
特征提取： 特征提取： 用基于理论的data mining 技术在高维 数据中提取关键特征 建立模型： 建立模型：Penalized likelihood方法
Bayesian inference的决策树方法
ห้องสมุดไป่ตู้
效度检验： 效度检验：用准参数方法的ROC曲线比较不同的 识别模型，如 FLD， kNN, SVM。为提高效率，在 实验设计上可过度抽样疾病或高危人群。
研究子课题
正常和遗传高危（ 青少年9~22岁的长时跟踪 正常和遗传高危（Genetic high-risk) 青少年 岁的长时跟踪 • 用结构成像技术（sMRI， DTI) 确定青少年期大脑不同结构在组织发展上的 动态轨迹。 • 用功能成像技术（fMRI)确定青少年期大脑不同结构在功能发展上的动态轨迹 • 研究有关控制，奖赏，情绪和认知的神经通路之间的相互作用，了解其协调整 合机制在青少年关键期逐步形成发展的过程。 • 研究大脑结构和功能的发展不平衡导致青少年行为障碍和精神疾病的机制。 • 研究基因类型对大脑结构和功能协调发展的决定作用。 • 研究早期创伤，家庭环境和社会应激对大脑结构和功能整合机制发展的影响 • 基于认知神经科学的研究成果，设计对青少年行为障碍和精神疾病早期识别的 数量模型。
社会意义
青少年行为障碍和精神疾病的早期识别干预具有重大经济 和社会效益，对提高人类素质与建设和谐社会有积极意义。 和社会效益，对提高人类素质与建设和谐社会有积极意义。 • 我国精神疾病患病率近年来呈明显上升趋势，15岁以上人口 中重性精神病患者总数约有1600万人，15岁以下各类精神疾 病患者约有3000万人。精神和神经疾病在我国疾病总负担中 排名首位，约占疾病总负担的20%。 • 多数行为障碍和精神疾病在青少年期首发，若不及时识别与 干预，往往导致终身残障。 • “十一五”国家科技支撑计划将精神疾病和行为障碍列为重 大攻关项目， 强调“全面研究精神疾病和行为障碍的发生发 展规律、表现特征及其可能的生物、心理和社会学影响因素 ，开发出一整套高效实用的早期识别方法与技术 ” 。
考核目标
基础研究： 基础研究：
• 在相关研究领域的高水平国际杂志上发表有影响力的（ 参照SCI论文引用数） 系列学术论文； （可能需要必要的定量指标） • 进一步争取国家级项目(如973重大基础研究计划与NSFC重点项目等)的支持； • 通过出席国际学术年会，举办专题学术讨论会，国际人员互访，联合课题申请 等多种形式提升中国和上海作为青少年精神疾病神经发展机理研究重镇的学术 地位和影响力。
青少年脑神经发展机制 及其相关行为障碍和精神疾病
华东师范大学 认知神经科学研究所 Institute of Cognitive Neuroscience, ECNU
研究目的
• 从基因﹑分子﹑神经﹑行为和环境等多个研究 层面，利用现代行为遗传学和脑成像技术，研究 青少年期神经系统的正常发育和重塑的动态过程 以及在非正常状态下导致行为障碍和精神疾病的 神经发展（neurodevelopmental）机制。 • 基于认知神经科学的研究成果，设计对青少年 行为障碍和精神疾病早期识别的数量检测模型。
研究内容
多层面， 多层面，多学科的系统研究手段了解青少年期神经系统的正常 发育和重塑的动态过程， 发育和重塑的动态过程，及在非正常状态下导致行为障碍和精 神疾病的机制。 神疾病的机制。 • 包括精神疾病在内的复杂行为是基因、分子、细胞、神经回 路和行为多系统、多层面的网络作用的结果；是遗传基础和后 天发育、发展环境交互作用的结果（美国能源部 “生命基因组 计划”）。 • 基于这种认识，对行为障碍和精神疾病的研究已从分析单个 现象发展到研究 “现象”、“系统”、“分子”、“基因”诸 多纵向层面的相互作用，并最终使遗传学、心理学、成像学、 医学等基础研究和临床及社会应用能直接有机地融合在一起。
精神疾病的遗传和神经发展研究
• 大量双生子，家庭谱系和流行病学数据支持精神疾病的遗传基础，以 及环境创伤在神经发育关键期对精神疾病的影响。 • 目前已被识别的与行为障碍和精神疾病相关的基因包括，Ca++independent cell adhesion molecules NCAM 和 L1, 位于人类染色体 22, 位 置q11的多个基因, signaling 分子 Neuregulin 和它的受体 Erb4 (Lewis et al. 2003). 这些基因都作用于神经发展的关键阶段, 包括 neural precursor proliferation, neuronal migration, axonal and dendritic elaboration, 以及突 触形成。 • 高分辨率大脑影像技术为精神疾病的神经发展机制研究提供了前所未 有的可能性。用影像技术长期追踪神经结构和功能变化的轨迹对了解 大脑正常发育过程和精神疾病的发生发展机制具有关键的意义。但由 于技术，资金和各种规范条例的限制，国际上的有关研究往往样本过小 ，追踪时间过短，数据缺失严重。 研究结果彼此冲突。
BRAIN 大脑
少年infancy 青年 儿童 childhood adolescent/adult
成年
老年
整合多种高精度的脑成像方法
波谱磁共振成像:脑代谢水平 波谱磁共振成像 事件相关脑电：伴 事件相关脑电： 随功能活动的皮层 脑电活动 结构磁共振成像： 结构磁共振成像： 测量皮层厚度，结 构定位，大小，形 状，沟回宽度
P3
功能磁共振成像： 功能磁共振成像 伴随功能活动的激 活定位，记录激活 水平和范围。
弥散张量磁共振成像： 弥散张量磁共振成像 确定神经投射回路，估 价神经髓鞘化程度
采用影像技术跟踪神经发展轨迹
高分辨率大脑影像技术，如sMRI, fMRI, MRS, DTI，能有效定点 异常神经结构和功能激活模式。因为相对安全，可在 in-vivo 状 态下长期追踪神经发展和变化轨迹。作为定量化的表现型组分分 析，可有效克服了有关精神疾病的基因和发展机制的研究中诊断 不确定，个体差异大和不同诊断类别症状交叉的问题。
临床应用： 临床应用
• 加强与上海精神卫生中心等医学临床机构的密切合作，推广青少年精神疾病早 期识别的数量模型； • 基于正常和异常神经发展机理的研究，与临床人员协作设计精神疾病早期干预 的实施方案。
研究团队
临床和认知神经科学研究室（顾泓彬博士） 临床和认知神经科学研究室（顾泓彬博士） 主要利用基因，行为和脑功能成象等多通道研究手段了解精神分裂症，自闭症 的发生、发展的脑机制，探求早期监测、预防、诊断和治疗的方法。顾博士现 任美国北卡大学精神病系助理教授，已在国际精神科专业SCI学刊上发表论文 20 篇。 大脑医学图像分析研究室（徐冬溶博士） 大脑医学图像分析研究室（徐冬溶博士） 主要开展大脑磁共振图象的研究及其在诊断精神疾病中的应用,特别是在强迫 症谱系疾病和自闭症的诊断和治疗中的应用,以及结合现代计算机科学虚拟现 实技术的脑功能研究。徐博士现为美国哥伦比亚大学医学院精神病学系助理教 授和纽约州立精神疾病研究所高级研究科学家，已在磁共振影像学和脑科学等 相关国际学术期刊和国际学术会议发表同行评议论文25篇。 统计建模和数量分析方法研究室（王晓非博士） 统计建模和数量分析方法研究室（王晓非博士） 主要开展利用大脑结构和功能成像数据诊断和预测神经心理疾病的方法研究， 特别是脑功能和结构图像有效生物指标的提取，以及基于这些特征的相关统计 预测模型的建立和验证。王博士现为美国杜克大学医学院生物统计系助理教授 。在国际心理学和医学健康杂志上已发表16 篇SCI索引文章。
研究团队
空间认知和行为研究室（何子江博士） 空间认知和行为研究室（何子江博士） 主要研究注意和记忆在人类的空间感知，以及在自然环境和虚拟现实环境中 行动导向的功能机制，从而探索脑病患者的非正常行为机理。何博士现任路易 威尔大学心理科学系正教授，已在心理科学等领域的SCI杂志发表 28 篇文章。 高级认知功能神经药理学研究室（董晓蔚博士） 高级认知功能神经药理学研究室（董晓蔚博士） 主要采用电生理、细胞生化、组织学、神经药理学、动物行为学及心理物理 分析等多种研究手段，从细胞、分子、突触、网络及整体系统等多种水平上对 精神、心理疾病的神经机制展开深入研究，并从药理学角度探索和开拓新的有 效的治疗途径和手段。董博士现为美国Schering-Plough研究所首席研究员，已在 国际生理、生物及药理学等SCI杂志上发表18篇文章。 高级认知功能分子生物学研究室（王惠敏博士） 高级认知功能分子生物学研究室（王惠敏博士） 主要开展利用转基因动物研究长期记忆的分子及细胞学机制，寻找记忆巩固 及储藏在大脑皮层的部位，进而探索记忆障碍的发病机制及治疗方法。美国普 林斯顿大学博士后，已在神经科学领域的SCI杂志发表 11 篇文章。
研究重要性
大脑发育和可塑性的神经科学研究, 大脑发育和可塑性的神经科学研究 是国家和上海市中长期 科技发展的重点支持方向与优先资助领域。 科技发展的重点支持方向与优先资助领域。 • 国家中长期科学和技术发展规划纲要将 “脑科学与认知科 学”列为8大科学前沿问题之一， 并将脑重大疾病的发生发 展机理，脑发育、可塑性与人类智力的关系列为主要研究任 务。 • 国家自然科学基金委员会也已将“脑科学与认知科学” 列 入优先资助领域，提出在“十一五”期间，强调多学科交叉 与整合性研究，重点支持脑与行为的关系研究等。 • 上海市制定的中长期科技发展规划将“脑发育和可塑性及 脑高级认知功能”作为基础科学研究的主要任务之一。
青少年期 大脑发育和可塑性的影像学研究
• 美国国立精神研究中心的Giedd et al (2006, 2007)用sMRI发现青春期前后伴随 着大脑部分结构的体积迅速增大，继而 重新缩减的过程。这一过程可能与大脑 结构可塑性和突触剪切（pruning)有关。 • Sowell (1999)发现不同大脑结构的成熟 有一个时间差。其中掌管决策，执行， 注意和抑制的前额叶皮层的成熟明显晚 于大脑的其他结构, 并且发育历时最长。 • 前额叶皮层与其他大脑机构的功能整 合，尤其是对amygdala和limbic system等 情绪机构的监督调控成为当前研究大脑 成熟过程的热点问题。相应的fMRI研究 还刚刚起步。
环境
• 表现型的组分分析
行为障碍 和精神疾病 BEHAVIOR
DEVELOPMENT
婴儿
prenatal
神经发展与可塑性
PHARMACOLOGIC TREATMENT. STUDY (Project # 6) NEUROIMAGING 脑成像学研究 (Project #2) BRAIN LESION sMRI, fMRI, DTI CONTROLS (Projects #1 and 2)
青少年期：机遇与危机
• 青少年在肌肉速度力度，免疫能力，对冷热饥饿等极端环境 的适应能力，创伤再生 和修复能力上迅速发展并达到顶峰。 • 个体的反应速度，推理能力，记忆能力在青少年期逐步发展 并达到顶峰。 然而，世界卫生组织报告： 然而，世界卫生组织报告： • 意外事故，自杀，暴力，吸毒，酗酒，成瘾等行为障碍比例 在青少年期显著上升。 • 青少年期是精神分裂，长期抑郁等重大精神疾病的首发期和 高发期。 • 青少年期的总体伤亡率比儿童期增长200% ~ 300%。