抗肿瘤药物__药物化学

本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄 胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺 癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药。

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盐酸阿糖胞苷 Cytarabine hydrochloride
NH2 N HO O OH N O . HCl
OH
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通过抑制DNA多聚酶及少量插入DNA，阻 止DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长。 本品主要用于急性粒细胞白血病，与其他 抗肿瘤药物合用可提高疗效。
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三、甲磺酸酯类及多元醇类

1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性， 是双功能烷化剂，其中活性最强的为4个次 甲基的化合物白消安。
O S O O O O S
O
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四、亚硝基脲类

是一类β-氯乙基亚硝基脲类化合物，具有广 谱的抗肿瘤活性，是典型的烷化剂。脂溶 性大，易透过血脑屏障，有利于治疗某些 中枢神经系统的肿瘤；骨髓抑制滞后，用 药6～8周后对骨髓的毒性才达到最大。目前 临床上广泛应用的有卡莫司汀和洛莫司汀 等。

本品临床用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 和白血病。也常用作免疫抑制剂，治疗血 小板减少性紫癜、红斑狼疮和器官移植。
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三、叶酸类抗代谢物

甲氨蝶呤 Methotrexate
CH3 O HO HO N H N O O N N N NH2 NH2
N

临床主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和 恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、 消化道癌和恶性淋巴癌也有一定疗效。
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环磷酰胺 Cyclophosphamide
O Cl Cl . H O 2
N
P O NH
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本品的水溶液不稳定，即使2％水溶液在 pH4.0~6.0时，磷酰胺基都不稳定，遇热更 易分解，从而失去烷基化功能，故溶解后 应尽快使用。
思考：环磷酰胺应制成何种剂型？
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本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、 急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺 癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、 鼻咽癌也有效。
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第一节 烷化剂

烷化剂又称为生物烷化剂
药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其 他具有活泼亲电性基团的化合物，能与体 内生物大分子，如DNA、RNA或某些酶类 中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、 羟基、羧基等）发生共价结合，使它们丧 失活性或使DNA分子断裂，从而影响肿瘤 细胞的生长。
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二、嘌呤类抗代谢物

巯嘌呤 Mercaptopurine
SH N N H N N . H2O

化学名为6-嘌呤巯醇-水合物，简称6-MP。
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本品分子中的巯基可与氨反应生成铵盐而 溶解，遇硝酸银试液生成不溶于热硝酸的 巯嘌呤银的白色沉淀。
SH N N H N N NH3·H2O N N H N SNH4 N AgNO3 N N H N SAg N
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本品能抑制RNA的合成，作用于mRNA干扰细胞的转录过程。临床适用于恶性 淋巴瘤、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、肾母细胞瘤、恶性葡萄胎等。 本品能抑制胸腺嘧啶核苷掺入DNA，与DNA结合使之破坏。临床用于治疗宫 颈癌、脑癌 本品能抑制胸腺嘧啶核苷掺入DNA，与DNA结合使之破坏。临床用于治疗恶 性淋巴癌、宫颈癌、乳腺癌核食管癌等 本品具有酯溶性蒽环配给和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易 通过细胞膜进入肿瘤细胞，药理活性强。本品为广谱抗肿瘤药物，临床上 主要用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等。 通过嵌入DNA，可以抑制RNA和DNA的合成，对DNA的影响尤为明显，选择 性地作用于嘌呤核苷。临床用于急性粒细胞及急性淋巴细胞白血病等。 通过直接嵌入DNA核碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而 抑制DNA和RNA的合成。临床用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌 及多种实体肿瘤。 抑制DNA和RNA合成，抗瘤活性较强，心脏毒性小。临床用于治疗晚期乳腺 癌、非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。 在细胞内通过还原酶活化后起作用，可使DNA解聚，同时阻断DNA的复制。 临床用于多种实体肿瘤，特别是用于消化道癌。
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二、乙撑亚胺类

脂肪氮芥类药物通过转变为乙撑亚胺活性 中间体而发挥烷基化作用，同样，为了降 低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用 吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作 用。
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噻替哌 Thiotepa
S P N N N

本品在体内代谢成替哌。临床上主要用于治 疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，由 于可以直接注射入膀胱，所以是膀胱癌的首 选药。
多肽类
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三、激素类抗肿瘤药
药物名称 来曲唑 Letrozole 作用特点 通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长 的刺激作用。本品选择性较高、治疗指数较高、抗肿瘤作用较强。 临床上用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌。 为抗雌激素类药。与雌激素竞争雌激素受体，从而阻断雌激素对靶器 官的作用而发挥疗效。临床上是治疗绝经后晚期乳腺癌的一线药 物，还用于各期乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，并为手术后首选 辅助治疗药物。对预防复发和缓解病情有明显效果。 能抑制多条酪氨酸激酶受体通路，用于治疗慢性粒细胞白血病急变期， 加速期或干扰素治疗失败后的慢性期患者，不能手术切除或发生 转移的恶性肠胃道间质肿瘤患者。 为一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。临床上主要用于治疗非 小细胞肺癌，被称为晚期非小细胞肺癌治疗的最后一道防线。
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第十四章
抗肿瘤药物
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学习目标




1．写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、 盐酸阿糖胞苷等典型药物的化学结构和化学名。 2．认识异环磷酰胺、美法仑、依托泊苷、替尼泊苷、长 春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸 橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等常用药物的化学 结构和结构特点。 3．认识各类抗肿瘤药物的所属类别和临床用途。 4．能阐述烷化剂、抗代谢药物的抗肿瘤机制。 5．应用药物的理化性质，解决各种抗肿瘤药物的调配、 制剂、分析检测、储存保管等问题。
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本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯 化物而失效．故其注射剂应调pH为3．0～ 5．0，且忌与碱性药物配伍。 本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸 钠溶液共热，放冷后加盐酸使成酸性，再 加碘液，黄色不得消失。 本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉 淀
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本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只 对淋巴瘤有效，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、 胃癌等无效，其选择性差，毒副作用较大 （特别是对造血器官），而且不能口服。
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烷化剂属于细胞毒类药物，在作用于增生活 跃的肿瘤细胞的同时，对体内其它增生较 快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、 毛发细胞和生殖细胞同样产生抑制作用， 从而产生很多严重的副作用，如恶心、呕 吐、脱发等。
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临床上目前使用的烷化剂按结构可分为氮 芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸 酯及多元醇类等
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恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多 发病，人类因恶性肿瘤引起的死亡率越来越高， 仅次于心血管疾病。肿瘤的治疗方法仍然以药物 化学治疗为主。 抗肿瘤药物按照作用原理大致可分为三类：一是 直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物； 二是干扰DNA和RNA合成的药物；三是抗有丝分 裂，影响蛋白质合成的药物。 按照药物作用机制和来源一般把抗肿瘤药物分为 烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤天然药物、抗肿瘤 抗生素、激素及金属络合物。

氮芥类药物主要通过与DNA上鸟嘌呤和胞 嘧啶的碱基发生烷基化反应，使DNA链内， 链间或与蛋白质发生交联，阻止DNA的复 制，从而使细胞分裂受阻。
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盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride
Cl N

. HCl Cl
化学名为N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸 盐
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根据载体R的不同，氮芥类药物又可分为： ①脂肪氮芥，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥； ②芳香氮芥，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）； ③氨基酸氮芥，如美法仑（溶肉瘤素）、 甲酰溶肉瘤素（氮甲）；④杂环氮芥，如 乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥； ⑤甾体氮芥泼，如尼莫司汀和磷酸雌莫司 汀等。
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长春碱和长春新碱对淋巴细胞白血病有较 好的疗效，长春新碱临床上用其硫酸盐， 用于急性和慢性白血病、恶性淋巴瘤、小 细胞肺癌及乳腺癌，对睾丸癌、卵巢癌、 消化道癌及恶性黑色素瘤也有抑制作用。
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紫杉醇具有良好的抗癌作用，尤其对晚期、 转移性卵巢癌、乳腺癌和肺癌有十分显著 的作用，但其来源有限、水溶性差等原因， 在临床使用上受到限制。
他莫昔芬 Tamoxifen
伊马替尼 Imatinib 吉非替尼 Gefitinib
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四、金属络合物类抗肿瘤药物

顺铂 Cisplatin
H3N H3N

Pt
Cl Cl
临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈 部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，是治疗 睾丸癌和卵巢癌的一线药物。由于作用机制不同， 与氨甲喋呤、环磷酰胺等有协同作用，且无交叉 耐药性。
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卡莫司汀 Carmustine
Cl
H N O
NO N Cl
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第二节 抗代谢药物

抗代谢药通过抑制肿瘤细胞DNA合成所需 的叶酸、嘌呤、嘧啶和核苷酸的代谢途径 以达到抗肿瘤目的。 该类药物对增殖较快的正常组织如骨髓、 消化道粘膜等也有明显的毒性。