急性心肌梗死全程心肌保护治疗及进展

急性心肌梗死全程心肌保护治疗及进展急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是全球民众健康的头号威胁，发病率在我国呈不断上升趋势。

始于1990年的美国国家心肌梗死注册登记研究(NRMI1－5)是目前延续时间最长的AMI前瞻性研究队列，通过不断总结、分析AMI发病、救治模式及预后，使美国AMI 救治质量大幅度提高，从1994年至2006年期间AMI的死亡率从8.5％下降到3.3％，之后死亡率进入了平台期。

随着“中国AMI规范化救治项目”的开展，我国AMI死亡率亦从原来的8％左右降至3.8％左右（STEMI Ⅱ期第一阶段总结）。

尽管如此，AMI后心力衰竭的发生率仍然居高不下，多年来欧美及我国均维持在25％左右。

影响AMI后心力衰竭的发生率最重要的一个因素是心肌梗死面积。

研究发现心肌梗死面积越大，院内心力衰竭的发生率越高。

如何减少心肌梗死的面积成为降低AMI后心力衰竭的一个关键因素。

近年来随着AMI早期再灌注率不断提高，门球时间（D2B）不断缩短，AMI死亡率及HF发生率进入了平台区，这就推动了AMI救治观念的转变：从关注早期再灌注到着眼于AMI全程心肌保护，减少获得性心肌再梗死，围绕心肌保护关键技术，挽救更多的缺血心肌，降低AMI后HF发生率、改善AMI患者预后。

AMI的心肌保护从广义上来说是减轻缺血和再灌注所导致的所有损害，包括心律失常、心肌收缩功能受损、冠脉血流受限以及心肌梗死等，狭义上来说就是减少缺血和再灌注期间心肌细胞死亡数量。

AMI的全程心肌保护主要包括再灌注前、再灌注期及再灌注后心肌保护三方面，在各个阶段利用各种手段减轻获得性心肌损伤。

再灌注前的心肌保护策略根据其发展历程大概可以总结为三个阶段，第一阶段为倾向药物无效阶段，主要有抗氧化剂、抗炎、减少钙超载和Na+－H+交换抑制剂等。

虽然一些单中心、小样本随机研究认为别嘌呤醇、依达拉奉可以减少氧化应激、改善LVEF，降低心肌梗死面积，但是多中心随机研究发现在PCI术前给予超氧化物歧化酶并未改善患者4－6周时的左室射血分数。

因此，抗氧化剂的心肌保护作用目前尚无定论，仍需大样本多中心的研究结果。

针对抗炎药物及钙超载的心肌保护作用的研究结果也是令人失望的，比如针对抗CD18抗体、抗CD11抗体、P选择素、抗C5补体结合抗体、减少钙超载和Na+－H+交换抑制剂所开展的研究均被证实不能改善AMI临床终点事件及降低心肌梗死面积。

第二阶段为争议阶段，代表药物主要是尼可地尔。

多项研究结果认为PCI前静脉注射尼可地尔可以改善微循环及临床终点事件，但是Kitakaze M等人开展的多中心、随机研究（J－WIND研究）却认为PCI前注射尼可地尔并不能降低AMI的死亡率及心肌梗死面积。

其他措施包括极化液治疗、镁离子、治疗性低体温均未证明具有显著的心肌保护作用。

第三阶段为倾向有效阶段，主要代表策略为艾塞那肽、美托洛尔及远端缺血后适应。

虽然研究发现AMI再灌注前应用艾塞那肽可以减少心肌梗死面积，但是因为花费昂贵，其临床研究的例数及应用受到很大限制，因此仍需进一步验证。

美托洛尔作为β受体阻滞剂中的具有代表性的药物之一，其口服制剂对心肌梗死不良终点时间的改善作用已经得到证实，近年来其静脉制剂对心肌细胞的保护作用同样得到了一定的证实。

一项多中心、随机研究发现再灌注前早期应用美托洛尔可显著降低心肌梗死面积，并可显著增强左心室射血分数。

但是，目前针对美托洛尔静脉制剂对心肌梗死的心肌保护作用的研究仍缺乏大规模临床试验，且其心肌保护作用仅在前壁心肌梗死患者中得到了证实，因此仍需更多的临床试验数据进一步验证其心肌保护作用。

远端缺血后适应被认为是很有希望的一项无创性再灌注前心肌保护手段。

早在1993年Przyklenk等人的试验就证实了在肢体远端进行短暂的缺血灌注周期可以激发心肌保护作用，之后多项研究发现这一方法确实可以降低前壁心肌梗死患者的心肌梗死面积，并且这种心肌保护作用是随着心肌总缺血时间的增加而更加突出。

因为我国的AMI的救治现状是急救车接诊至靶血管开通时间（FMC2B）较长，也即是总缺血时间长，因此远端缺血后适应可能是一项更加适合我国AMI救治现状的一项心肌保护技术。

如果同时结合再灌注前静脉注射美托洛尔或许能获得更好的心肌保护效果。

再灌注期的可能的心肌保护策略之一是血栓抽吸。

在支架植入之前进行血栓抽吸之前认为或许可以减少远端栓塞和促进微血管再灌注进而降低不良预后的发生，但是目前就STEMI直接PCI前是否常规行血栓抽吸尚存争议。

首先是在TAPAS研究以及荟萃分析的循证医学证据的基础上，2009年的ACC/AHA STEMI指南和2012年的ESC STEMI指南把AMI 直接PCI前血栓抽吸作为IIa类推荐，认为直接PCI前行血栓抽吸对心肌梗死预后是有益的。

但是随着最近3个临床多中心血栓抽吸试验（INFUSE －AMI, TASTE, TOTAL）结果的发表，却对血栓抽吸的效果提出了质疑。

INFUSE－AMI研究发现直接PCI前的血栓抽吸并不能减少30天后的心肌梗死面积。

TASTE研究结果则发现相对于单纯PCI治疗，对STEMI患者进行常规手动血栓抽吸，其30天和1年全因死亡率均无差异，血栓抽吸并不降低死亡率。

TOTAL研究是目前在STEMI血栓抽吸研究领域上最大的多中心、前瞻性、随机、对照、开放标签的研究，其结果显示，直接PCI前常规进行血栓抽吸与单独直接PCI相比，随访180天内心血管死亡、再发性心肌梗死、心源性休克或心力衰竭的风险并无差异，反而增高30天栓塞性卒中风险。

因此，根据TOTAL的研究结果，ACC/AHA/SCAI 2015年的PCI指南更新中提出将直接PCI前行血栓抽吸修改为III类推荐，同时也认为目前并没有充分的证据证明进行选择性血栓抽吸和“补救”血栓抽吸是有益的（IIb推荐）。

因此，血栓抽吸或许在再灌注期心肌保护中起到一定的作用，但是这种作用可能很有限。

对STEMI患者的血栓抽吸策略应该根据具体情况有选择性进行。

冠脉内用药比如血小板IIb/IIIa受体拮抗剂、腺苷、尼可地尔、血管扩张剂（维拉帕米，硝普钠，尼卡地平）等也被认为有可能对心肌产生保护作用。

研究发现直接PCI过程中，联合应用血小板IIb/IIIa受体拮抗剂，能够提高术后心肌灌注水平，减少无复流的发生，改善临床预后。

比如，在靶病变血管应用阿昔单抗可显著减少30天随访的心肌梗死面积。

同样，多项研究证明冠脉内注射尼可地尔对微循环状态的改善是有益的。

比如，No ritoshi Ito等人发现冠脉内注射尼可地尔可降低STEMI患者PCI后的微循环阻力指数。

Wataru Takabatake等人研究进一步发现冠脉内注射尼可地尔可降低性PCI治疗后的STEMI患者心肌血管阻力，恢复再灌注血管心肌血流至正常血管水平。

但是这些研究多是单中心、小样本研究，仍需多中心、大样本、随机对照研究进一步验证其心肌保护作用。

此外，冠脉内注射腺苷和血管扩张剂的心肌保护作用目前却尚未确定。

腺苷的急性心肌梗死II期研究（AMISTAD－II）结果发现虽然再灌注前15min静脉注射腺苷可以减少心肌梗死面积，但是并不改善临床预后。

但是，在发病3个小时内的患者中这种腺苷治疗方案却可减少1个月和6个月的死亡率。

最近的前瞻性、单中心、双盲对照临床试验发现，选择性冠脉内注射大剂量腺苷同样并不改善微循环阻塞和减少心肌梗死面积。

因此，腺苷在改善微循环、减少再灌注损伤方面的作用目前尚不确定。

同样，虽然有研究表明脉内注射硝普钠、尼可地平和维拉帕米可改善心肌血流和降低主要不良事件，但是在随机双盲研究中却发现，与对照组相比，直接PCI前冠脉内注射硝普钠并不能改善冠脉血流和心肌组织再灌注。

因此，血管扩张剂在改善微循环灌注和心肌保护作用上即使有效但应该也是有限的。

此外，再灌注期的心肌保护措施还有延迟支架处理、机械缺血后适应等，关于是否对AMI患者进行延迟支架植入处理以及球囊阻断缺血后适应处理目前仍然存在较多争议，各研究结果并不一致，仍需大量的临床证据进行验证这两种措施的心肌保护作用。

基于病变特点（光学相干断层成像技术评估靶病变：斑块侵蚀、斑块破裂、钙化结节等）以及微循环功能状态（微循环阻力指数）选择再灌注期合适的处理措施或将是心肌保护的一个重要研究方向。

根据AMI罪犯病变特征决定ACS治疗策略是一种理念上的转变，病理学研究发现导致ACS的罪犯病变主要有斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节三种类型，这三种病变病理学基础有较大差异。

理论上不同罪犯病变的治疗策略应有不同，但临床上仅通过冠脉造影无法在体准确识别哪种罪犯病变导致ACS的发生，因此目前国内外指南均推荐支架植入是治疗ACS 的常规手段，但不当支架植入不仅增加医疗费用，而且可能存在发生支架术后近期和远期并发症的风险。

特别是如果AMI过度植入支架会增加慢血流及无复流的发生率，增大心肌梗死面积。

2013年于波教授团队首次应用OCT检测ACS患者罪犯病变的研究在体详细定义了OCT检测的斑块侵蚀和钙化结节，并建立了ACS罪犯病变特征的在体影像学诊断标准，明确指出斑块侵蚀与斑块破裂在临床特征和影像学表现上均存在显著不同，前者更年轻化，病变狭窄程度更轻，病变中脂质成份更少。

ACS是临床中常见的急重危症，一直以来诊疗方法无突破性的进展，支架植入“一刀切”的理念深入人心。

于波等在前期ACS罪犯病变及血栓特征的研究基础上，提出了基于ACS罪犯病变特征指导临床治疗策略的新理念，即部分斑块侵蚀导致的ACS患者开通闭塞血管后可能通过有效的抗栓治疗而避免支架植入。

项目组通过前瞻性研究，纳入405例ACS患者，对确定斑块侵蚀且管腔狭窄小于70％的患者采用单纯强化抗栓治疗替代支架治疗并进行1个月的OCT随访观察，结果表明这些患者仅通过抗栓治疗即可有效降低血栓体积，增加血流面积，随访无再梗发生。

项目组的研究结果证实了由斑块侵蚀导致的ACS保守抗栓治疗的安全性和可行性，提出的基于ACS罪犯病变特征的精准诊疗为ACS患者个体化精准治疗提供了可能。

基于AMI罪犯病变基础的治疗策略随机对照研究将能为临床提供更多的依据。

前期研究表明STEMI患者行急诊PCI术后，约33％患者存在微循环障碍（IMR＞40），术前IMR＞40者，术后绝大部分仍存在微循环功能障碍，甚至加重。

而STEMI患者行急诊PCI术后，IMR＞40患者心衰再住院率及死亡率显著增加，远期预后更差。

虽然2016年DANAMI－3 DEFER研究表明STEMI 延迟支架获益是阴性结果，但此研究中13％－47％患者被排除，可能与造影识别血栓负荷量大有关；缺乏腔内影像学与功能学的评价，无法评估斑块成分、血栓残余量、微循环灌注等。