天然抗癌药物紫杉醇制剂的探究

紫杉醇（paclitaxel，商品名Taxol，TAX）是在红豆杉科（Tax-aceae），红豆杉属（Taxus），一种生长缓慢的常绿乔木中分离提取到的天然化合物。到目前为止，紫杉醇制剂的原料药尚不能人工合成。

紫杉醇[1]的抗肿瘤机制是通过作用于微管，抑制增殖细胞的有丝分裂，导致细胞周期阻断于G2/M期，快速分裂的癌细胞因出现生长抑制进而死亡。由于其具有独特的抗癌机理和神奇的抗癌功效，被誉为近30年来天然抗癌药物研究领域最重大的发现，已成为当前世界上最热门、最畅销、最紧缺、最昂贵以及临床上广泛使用的广谱抗癌药物。自1992年美国FDA批准上市以来，目前已广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗。被美国国立癌症研究所认为是近15～20年来肿瘤化疗的最重要的进展。

近年来，无论在紫杉醇的药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、紫杉醇系列化合物的化学结构及其生物活性、化学结构改造和主要活性物质的人工合成或半合成，还是新的紫杉醇药物制剂与剂型、紫杉醇类似物的开发与利用等方面的研究，都取得了巨大的进展。

由于传统的紫杉醇制剂，其自身及溶剂的特点可引起严重过敏反应及神经毒性等不良反应，限制其临床应用的安全性和有效性。现紫杉醇剂型设计的主要目的就是设计新的更能被接受的剂型[2，3]，以淘汰含有聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）的传统剂型。新剂型还可能提高紫杉醇的药效并且降低不良反应。

1紫杉醇的药理作用及其制剂研究

紫杉醇通过两方面发挥抑制肿瘤生长的作用[4]：一是结合微管蛋白促进微管聚合，从而阻断细胞有丝分裂，导致细胞周期阻断于G2/M期，快速分裂的癌细胞因出现生长抑制进而死亡；二是磷酸化凋亡抑制蛋白Bcl-2使其失去活性，引发细胞凋亡。它具有独特抗癌活性，作为晚期卵巢癌的二线治疗药，至今已在40多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。

紫杉醇由于:(1)TAX药源紧张。红豆杉是濒临灭绝的天然珍稀植物，生长缓慢，取树皮后会导致植物死亡，并且树皮中含量极低，提取率更低。(2)TAX的水溶性低，口服生物利用度差;

(3)为了改善其水溶性，现有TAX注射液处方中使用的助溶剂聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）会引起不良反应：如引起过敏反应，中性粒细胞减少，骨髓抑制及室性心律不齐等问题而限制了它的临床应用。同时，该制剂不能用聚氯乙烯(PVC)塑料容器或注射容器配制、盛装和注射，以避免Cremophor和PVC反应生成焦碳酸二乙酯等致敏物，极大地限制了它的使用。

紫杉醇剂型设计的主要目的就是设计新的更能被接受的剂型以淘汰含有Cremophor的传统剂型。新剂型还可能提高紫杉醇的药效并且降低不良反应。在紫杉醇水溶性衍生物方面已经有大量的研究，例如可溶性半合成紫杉醇衍生物，它不需要Cremophor的增溶作用，并且还能够降低药物的全身清除率。另外一个重要的研究方向是开发紫杉醇的新剂型。

2紫杉醇的新型制剂：水溶性制剂

2.1前体药物：与其他化合物交联形成无活性的衍生物，在体内经酶解或水解后解离出活性药物形式是常用的剂型设计手段之一。但水溶性前药一般不稳定，在一定程度上还会影响TAX的药效，人们利用新型制剂技术[5]制成水溶性制剂将TAX 带入水介质，为解决TAX的水溶性问题开辟了一条新途径。2.2乳剂：口服给药可方便患者，降低给药成本以及促进更多长期治疗方案的实施。但紫杉醇口服生物利用度低，主要是因为其能与膜表面的P-糖蛋白结合，能被细胞色素P-4503A4代谢并且水溶性差，所以与P-糖蛋白抑制剂联合用药能显著提高紫杉醇的生物利用度。而自微乳化药物传递系统（SMEDDS）能提高紫杉醇的生物利用度，是一种新型的很有前途的口服给药制剂。若将二者结合应用，研究前景不可估量。

如研究者等用10％DOC-Na(脱氧胆酸钠)、20％丙二醇和各种比例的维生素E，维生素E-聚丁二酸乙二醇酯(TPGS)和Cre-mophor RH40制备了紫杉醇自乳化药物传递体系(SMEDDS)。TPGS具有自乳化的能力。维生素E为油相，DOE-Na、TPGS和Cremophor RH40作为表面活性剂不仅能增加紫杉醇的溶解度，还能抑制P-糖蛋白。微乳粒径为(2．0±0．4)nm，Zeta电位为(-45．5±0．5)mV，pH值在7．5左右。稀释1O倍能保持至少6h的稳定，没有紫杉醇沉淀出来。与紫杉醇相比，各种剂量的SMEDDS能将紫杉醇的生物利用度提高28．6％~52．7％，与p-糖蛋白抑制剂如环孢素A联合用药能更加提高生物利用度，并能延长达到治疗浓度的时间。

2.3脂质体：脂质体、脂质微粒载体已广泛地应用于抗癌药物

天然抗癌药物紫杉醇制剂的探究

张姝梅

（临沂市人民医院，山东临沂276003）

【摘要】通过查阅资料并进行分析，综述了近5年来紫杉醇的新剂型如脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等，并对其可行性进行了分析。当前紫杉醇的新剂型研究主要围绕去除或减少原制剂中的表面活性剂以及制备水溶性良好的紫杉醇前药等工作来开展，以期提高药物的水溶性、降低药物的不良作用。从中推知紫杉醇未来制剂的研发重点将集中在紫杉醇局部或靶向缓控释制剂，紫杉醇口服给药也将获得突破。

【关键词】紫杉醇；制剂；紫杉醇局部或靶向缓控释制剂

文章编号：1009-5519（2011）04-0550-03中图分类号：R28文献标识码：A

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收稿日期：2010-09-02