药物合成反应(第三版_闻韧)第四章 缩合反应总结
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药物合成反应四、缩合反应
详细描述
苯妥英的合成始于苯甲醛的制备，通常通过苯甲醇氧化得到。然后，苯甲醛与尿素发生 缩合反应，生成苯妥英钠。最后，通过酸化得到苯妥英，经过分离纯化后得到最终产物。
阿司匹林的合成
总结词
阿司匹林的合成涉及酯化反应和缩合反 应，关键步骤是醋酐与水杨酸的酯化反 应。
VS
详细描述
阿司匹林的合成始于水杨酸与醋酐的酯化 反应，生成水杨酸醋酐酯。然后，通过与 乙酸酐发生缩合反应，生成阿司匹林。经 过分离纯化后得到最终产物。
详细描述
酯缩合反应通常在碱催化下进行，涉及两个酯分子的反应。该反应通过酯基的转 化，形成新的碳-碳键，将两个分子连接在一起。酯缩合反应在药物合成中具有 广泛应用，可以用于构建具有特定结构的有机分子。
烯胺缩合反应
总结词
烯胺缩合反应是一种通过碳-氮键的形成将烯胺和另一个分子连接在一起的反应。
详细描述
烯胺缩合反应通常在酸或碱催化下进行，涉及一个烯胺和一个其他分子的反应。该反应通过形成新的 碳-氮键，将两个分子连接在一起。烯胺缩合反应在药物合成中具有重要意义，可以用于构建具有特定 结构的有机分子。
要点二
解决方法
研究反应机理，寻找更有效的催化剂或试剂，以及通过实 验条件的优化，如增加反应时间、提高温度等，提高反应 收率。
如何实现绿色合成
绿色化学
随着环保意识的增强，药物合成过程需要更加绿色和 可持续。
解决方法
研究和发展更环保的合成方法，如使用无毒或低毒性 的溶剂、催化剂和试剂，减少废物产生，以及通过反 应条件的优化实现高效、低能耗的合成过程。
详细描述
羟醛缩合反应通常在碱催化下进行，涉及一个醛和一个醇分子的反应。该反应首先形成醇的烯醇式，然后与另一 个分子进行加成反应，形成新的碳-碳键。羟醛缩合反应在药物合成中具有重要意义，可以用于构建具有特定结 构的有机分子。
苯妥英的合成始于苯甲醛的制备，通常通过苯甲醇氧化得到。然后，苯甲醛与尿素发生 缩合反应，生成苯妥英钠。最后，通过酸化得到苯妥英，经过分离纯化后得到最终产物。
阿司匹林的合成
总结词
阿司匹林的合成涉及酯化反应和缩合反 应，关键步骤是醋酐与水杨酸的酯化反 应。
VS
详细描述
阿司匹林的合成始于水杨酸与醋酐的酯化 反应，生成水杨酸醋酐酯。然后，通过与 乙酸酐发生缩合反应，生成阿司匹林。经 过分离纯化后得到最终产物。
详细描述
酯缩合反应通常在碱催化下进行，涉及两个酯分子的反应。该反应通过酯基的转 化，形成新的碳-碳键，将两个分子连接在一起。酯缩合反应在药物合成中具有 广泛应用，可以用于构建具有特定结构的有机分子。
烯胺缩合反应
总结词
烯胺缩合反应是一种通过碳-氮键的形成将烯胺和另一个分子连接在一起的反应。
详细描述
烯胺缩合反应通常在酸或碱催化下进行，涉及一个烯胺和一个其他分子的反应。该反应通过形成新的 碳-氮键，将两个分子连接在一起。烯胺缩合反应在药物合成中具有重要意义，可以用于构建具有特定 结构的有机分子。
要点二
解决方法
研究反应机理，寻找更有效的催化剂或试剂，以及通过实 验条件的优化，如增加反应时间、提高温度等，提高反应 收率。
如何实现绿色合成
绿色化学
随着环保意识的增强，药物合成过程需要更加绿色和 可持续。
解决方法
研究和发展更环保的合成方法，如使用无毒或低毒性 的溶剂、催化剂和试剂，减少废物产生，以及通过反 应条件的优化实现高效、低能耗的合成过程。
详细描述
羟醛缩合反应通常在碱催化下进行，涉及一个醛和一个醇分子的反应。该反应首先形成醇的烯醇式，然后与另一 个分子进行加成反应，形成新的碳-碳键。羟醛缩合反应在药物合成中具有重要意义，可以用于构建具有特定结 构的有机分子。
第四章 缩合反应 总结
药物合成基础
第四章 缩合反应
总结
主要涉及多种类型的缩合反应， 第四章 主要涉及多种类型的缩合反应，要求掌握如 下内容： 下内容：
1. 了解什么是缩合反应？ 了解什么是缩合反应？ 2 . 掌握α－羟烷基化、卤烷基化、氨烷基化反应 掌握α 羟烷基化、卤烷基化、氨烷基化反应 反应； 〔1〕重点掌握醛醇缩合及其机理、实例；Prins反应； 〕重点掌握醛醇缩合及其机理、实例； 反应 Reformatsky反应；Blanc反应；Mannich反应；及其相应 反应； 反应； 反应； 反应 反应 反应 的实例。 试剂、 试剂和Normat试 的实例。 Reformatsky试剂、Grignard试剂和 试剂 试剂和 试 剂有何区别？ 剂有何区别？ 〔2〕知道 〕知道Strecker反应的应用 反应的应用 3 . 掌握β－羟烷基化、 β－碳基羟烷基化反应 掌握β 羟烷基化、 碳基羟烷基化反应 〔1〕重点掌握 〕重点掌握Michael反应及相应的实例 反应及相应的实例 〔2〕知道环氧化合物的反应及有机金属化合物与不饱和 〕 醛酮的加成反应
4 .掌握亚甲基化反应 掌握亚甲基化 掌握亚甲基 〔1〕重点掌握 〕重点掌握Wittig及Horner反应及相应的实例 及 反应及相应的实例 反应、 反应、 〔2〕知道 〕知道Knoevenagel反应、Stobbe反应、 反应 反应 Perkin反应、Erlenmeyer-Plochl反应及有机金属 反应、 反应 反应及有机金属 化合物的亚甲基化 5 .掌握 掌握Darzens缩合反应及实例 掌握 缩合反应及实例 6 .掌握环加成反应 掌握环加成反应 重点掌握diels-alder反应的应用及碳烯和氮烯的加 反应的应用及碳烯和氮烯的加 重点掌握 成
药物合成反应 第四章 缩合反应
例如:
O CHO + Br Zn CH2 COOC2H5 THF 00C O CH CH2 COOC2H5 OH (50%)
CH3 CHO + Br CH2 COOC2H5
Zn / (CH3O)3B / THF r. t.
OH CH3CH CH2 COOC2H5 (95%)
加入(CH3O)3B/THF可提高收率(如上)
δ CH2
O C CH3 + H δ+
δO C H
δ +
O H C CH2 H
O C CH3 + H2O
OH H H C CH H
O C CH3 + OH
O OH H2C CH C CH3 + H2O
2
芳醛的 α -羟烷基化反应(安息 香缩合)
NaCN / EtOH / H2O 2 C6H5 CHO PH 7-8 △ C6H5 C O CH C6H5 OH
H2O
R' CH OH R R' C R' OH
仲醇
R'COR'
R' C R'
OMgX
H2O
叔醇
注:
A 无水操作，对R-CH=CH-X或 R C 的格氏试剂不能制备 B 改进(Normant改进)
CH2
O R C R' + CH2 CH Mg X
C
X
CH
Br + Mg
THF 40-500C
O MgX R C CH R'
RCH2C R' + RCH2 C R' O
碱催化机理:
RCH2 C R' + B O
药物合成反应(第三版 闻韧)第四章课后答案
10
O
O O
Eur. J. Org. Chem., 2001, 21, 4009.
11
O N N
Tetrahedron Lett. 2001, 42: 6049.
12
O
O
CO2Et
13
O OC2H5 HO N Ph CO2Et CN
NO2
Tetrahedron Lett. 2000, 41: 8011.
J. Org. Chem., 2007, 72: 5244.
4
O
J. Am. Chem. Soc., 1963, 85: 207. 1. pyrrolidine, p-TsOH, xylene; 2.
5
R Hห้องสมุดไป่ตู้
CN CO2Et
Eur. J. Org. Chem., 2004, 3: 546.
6
PhHC
*反应机理提示：安息香缩合 （2）参考答案： 反应式：
*反应机理提示：氯甲基化反应
4
根据以下指定原料试剂和反应条件写出其合成反应的主要产物参考答案题号答案1o注释benzalacetophenone2phch3ch3ohoj
《药物合成反应》 （第三版） 闻韧主编
习题及答案
第四章 缩合反应习题及答案
1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物 NaOH/H2O/EtOH (1) C6H5CHO + CH3COC6H5 15~30oC CH3 OTBDMS BF3 (2) PhCHCH=O + H2C CH3
O (3) Ar H + Ph3P
o
H2O COCH3 20 C或90oC, 5min~2h
缩合反应药物合成反应
RCH2CR' +RCH CR'
O δ
O
R C H C R ' O
R C HC R '+B H O
R' R
R' R
BH
RCH2CCH CR'
RCH2CC CR'
O
O
OHH O
O
B
OH R'
CR'
CC
+ BH
△ RCH2
R
2
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
O H O H C(C H 2 )3 C HC H O
1 1 50C C 3 H 7
C H O (6 2 % )
C 3 H 7
C H 2C O C H 3
O
K O H
O (9 0% )
3
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
甲醛与含有a-活泼氢的醛、酮之间的缩合
H C H O + C H 3 C O C H 3 N 4 a 0 O - 4 H 2 ( 0 稀 C ) - H 2 O H 2 C C H C O C H 3 ( 4 5 % )
三羟甲基丙烷
4
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• (a) 烯醇盐法
5
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• (b) 烯醇硅醚法
O
T M S C l L D A
O T M S O /T iC l4
OO H
6
(c) 亚胺法
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
R CHO R'NH2 R
Li
NR' LDA R
NR'
药物合成第四章缩合反应_图文
二、 β-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成
α ，β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进
行共轭加成，称为Micheal加成
电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、 硝基烷类、砜类等 碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝 基化合物以及易于消除的曼尼希碱 催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
三 α-氨烷基化反应（Mannich反应）
机理
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
三 α-氨烷基化反应（Mannich反应）
影响因素:
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
三 α-氨烷基化反应（Mannich反应）
例:
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化
3 芳醛的α -羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化
钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮
机理（关键：如何来制造一个碳负离子）
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化
当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的α -羟基 酮, 能与苯甲醛反应生成不对称的α -羟基酮.如：
①
酸性很强-活泼
例：
第三节 亚甲基化反应 二. 羰基α-位的亚甲基化
1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）
② 例：
活性稍弱于①
第三节 亚甲基化反应 二. 羰基α-位的亚甲基化
1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）
③ 例：
用醇钠强碱作催化剂
第三节 亚甲基化反应 二. 羰基α-位的亚甲基化
α ，β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进
行共轭加成，称为Micheal加成
电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、 硝基烷类、砜类等 碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝 基化合物以及易于消除的曼尼希碱 催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
三 α-氨烷基化反应（Mannich反应）
机理
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
三 α-氨烷基化反应（Mannich反应）
影响因素:
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
三 α-氨烷基化反应（Mannich反应）
例:
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化
3 芳醛的α -羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化
钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮
机理（关键：如何来制造一个碳负离子）
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化
当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的α -羟基 酮, 能与苯甲醛反应生成不对称的α -羟基酮.如：
①
酸性很强-活泼
例：
第三节 亚甲基化反应 二. 羰基α-位的亚甲基化
1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）
② 例：
活性稍弱于①
第三节 亚甲基化反应 二. 羰基α-位的亚甲基化
1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）
③ 例：
用醇钠强碱作催化剂
第三节 亚甲基化反应 二. 羰基α-位的亚甲基化
药物合成反应
四.缩合反应定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。
Aldol：定义：在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的 氢原子加到另一分子醛(或酮)的羰基氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成 -羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为α-羟烷基化反应。
但该类化合物不稳定，易消除脱水生成α，β-不饱和醛酮，又称Aldol缩合反应。
Aldol特点：酮：活性小于醛，反应速度慢。
1. 对称酮产物较单纯。
2. 不对称酮的自身缩合，在碱性或酸性催化下，反应都发生在取代较少的羰基碳原子上。
羟醛缩合催化剂碱：弱碱（如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3），强碱（如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2）酸：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼以及阳离子交换树脂等Cannizzaro反应（歧化反应）定义：凡α位碳原子上无活泼氢的醛类和浓NaOH或KOH水或醇溶液作用时，不发生醇醛缩合或树脂化作用而起歧化反应生成与醛相当的酸(成盐)及醇的混合物。
此反应的特征是醛自身同时发生氧化及还原作用，一分子被氧化成酸的盐，另一分子被还原成醇。
甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应能同时发生，是制备多羟基化合物的有效方法。
定向醇醛(酮)缩合方法：A.烯醇盐法：醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，B.烯醇硅醚法：醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用。
C. 醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。
Diels-Alder反应含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的反应称为Diels-Alder反应。
该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。
最新《药物合成反应(闻韧主编第三版)》人名反应整理资料
《药物合成反应（闻韧主编第三版）》人名反应整理一、卤化反应1、Hunsdriecke反应（汉斯狄克反应）：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。
2、Sandmeyer反应（桑德迈尔反应）：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
3、Gattermann反应（加特曼反应）：将Sandmeyer反应条件改为铜粉和氢卤酸。
4、Schiemann反应（席曼反应）：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或将芳胺直接用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，此重氦盐再经热分解(有时在氟化钠或铜盐存在下加热)，就可以制得较好收率的氟代芳烃。
二、烃化反应5、Willamson合成（威廉姆森合成）：醇在碱(钠，氢氧化钠，氢氧化钾等) 存在下与卤代烃反应生成醚的反应。
6、Gabriel合成（盖布瑞尔合成）：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾形成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。
7、Delepine反应（德勒频反应）：用卤代烃与环六亚甲基四胺(乌洛托品Methenamine)反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。
8、Leuckart-Wallach反应（鲁卡特-瓦拉赫反应）：用甲酸及其铵盐可以对醛酮进行还原烃化，得各类胺。
9、Ullmann反应（沃尔曼反应）：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。
三、酰化反应10、Friedel-Crafts反应（傅列德尔-克拉夫茨反应，也称傅-克酰基化反应）：羧酸及羧酸衍生物在质子酸或Lewis酸的催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应。
11、Hoesch反应（赫施）：腈类化合物与氯化氢在Lewis 酸催化剂ZnCl2的存在下与烃基或烷氧基取代的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，再经水解则羟基或烷氧基取代的芳香酮。
12、Gattemann反应（伽特曼反应）：将羟基或烷氧基取代的芳烃在AlCl3、ZnCl2催化下与氰化氢及氯化氢反应生成牙胺盐酸盐，再经水解生成相应芳香醛的反应。
药物合成反应第四章缩合反应
The Wittig reaction has several important variants: HWE Reaction
the phosphonate carbanions are more nucleophilic than the corresponding phosphorous ylides, so they readily react with practically all aldehydes and ketones under milder reaction conditions；
应用
第四节 亚甲基化反应
羰基烯化反应 反应通式及机理
影响因素
the ylides are water as well as oxygen-sensitive； the phosphorous ylides chemoselectively react with aldehydes (fast) and ketones (slow), other carbonyl groups (e.g., esters, amides) remain intact during the reaction; the stereoselectivity, E-or Z-selectivity, is influenced by many factors: type of ylide, type of carbonyl compound, nature of solvent；
most often ether solvents are used such as diethyl ether,tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and dimethoxyethane, but mixtures of these solvents with aromatic hydrocarbons and more polar solvents such as acetonitrile, dimethyl formamide, dimethyl sulphoxide, and hexamethylphosphoric triamide are also used;
《药物合成反应(闻韧主编第三版)》人名反应整理(新)
《药物合成反应（闻韧主编第三版）》人名反应整理一、卤化反应1、Hunsdriecke反应（汉斯狄克反应）：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。
☆☆☆☆☆2、Sandmeyer反应（桑德迈尔反应）：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
☆☆3、Gattermann反应（加特曼反应）：将Sandmeyer反应条件改为铜粉和氢卤酸。
☆☆4、Schiemann反应（席曼反应）：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或直接将芳胺用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，此重氮盐再经热分解(有时在氟化钠或铜盐存在下加热)，就可以制得较好收率的氟代芳烃。
☆二、烃化反应5、Willamson合成（威廉姆森合成）：醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下与卤代烃反应生成醚的反应。
☆☆☆☆6、Gabriel合成（盖布瑞尔合成）：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾形成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，再经过肼解或酸水解即可得纯伯胺。
☆☆☆☆☆7、Delepine反应（德勒频反应）：用卤代烃与环六亚甲基四胺(乌洛托品Methenamine)反应得季铵盐，然后水解即可得伯胺。
8、Leuckart-Wallach反应（鲁卡特-瓦拉赫反应）：用甲酸及其铵盐可对醛酮进行还原烃化，得各类胺。
☆9、Ullmann反应（沃尔曼反应）：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。
三、酰化反应10、Friedel-Crafts反应（傅列德尔-克拉夫茨反应，也称傅-克酰基化反应）：羧酸及羧酸衍生物在质子酸或Lewis酸的催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应。
☆☆☆☆☆11、Hoesch反应（赫施反应）：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2等的存在下与烃基或烷氧基取代的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，再经水解则得到羟基或烷氧基取代的芳香酮。
缩合反应
O C Ar
O Ar C
H + CN
中间体
OH C
O Ar C CN H
OH H2 O Ar C CN H
OH
-
HO Ar C CN
H
亲核加成
R
CN
HO A Ar C NC
O C
H
H2 O
HO HO A Ar C C A Ar
-CN
OH OH A Ar C C H A Ar
-H+
A Ar
Ar
O C
OH C Ar H
' H2 R R C C C OH H O C R' - H 2O
机理
CH3
a：碱催化
无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa
定义：两个及两个以上有机化合物通过反
应形成一个新的较大分子或同一分 子内部发生分子内的反应形成新分 子的反应称为缩合反应。 子的反应称为缩合反应
O C H + OH O + H2O 快 O
CH3
RO RO H RO RO
R'CHO NH2
RO RO N HC R'
是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。
NH R'
Strecker氨基酸合成反应
醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步 得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应 称为Strecker St k 氨基酸合成反应。该反应是 氨基酸合成反应 该反应是 制备-氨基酸的方便方法。
及延长碳链
CH2CH(COOC2H5)2
•Strecker反应
Mannich氨甲基化反应 氨 基化反应
含有活泼氢原子的化合物和甲醛 及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子 被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化 合物(常称为Mannich碱)的反应称为 Mannich氨甲基化反应。
O Ar C
H + CN
中间体
OH C
O Ar C CN H
OH H2 O Ar C CN H
OH
-
HO Ar C CN
H
亲核加成
R
CN
HO A Ar C NC
O C
H
H2 O
HO HO A Ar C C A Ar
-CN
OH OH A Ar C C H A Ar
-H+
A Ar
Ar
O C
OH C Ar H
' H2 R R C C C OH H O C R' - H 2O
机理
CH3
a：碱催化
无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa
定义：两个及两个以上有机化合物通过反
应形成一个新的较大分子或同一分 子内部发生分子内的反应形成新分 子的反应称为缩合反应。 子的反应称为缩合反应
O C H + OH O + H2O 快 O
CH3
RO RO H RO RO
R'CHO NH2
RO RO N HC R'
是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。
NH R'
Strecker氨基酸合成反应
醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步 得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应 称为Strecker St k 氨基酸合成反应。该反应是 氨基酸合成反应 该反应是 制备-氨基酸的方便方法。
及延长碳链
CH2CH(COOC2H5)2
•Strecker反应
Mannich氨甲基化反应 氨 基化反应
含有活泼氢原子的化合物和甲醛 及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子 被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化 合物(常称为Mannich碱)的反应称为 Mannich氨甲基化反应。
药物合成反应 四、缩合反应
1 Aldol缩合 分类： 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
碱催化脱水是反应能够进行的关键步骤。高温或强碱有利于脱水
2CH3CH2CH2CHO
NaOH 25℃
CH3CH2CH2CH OH
NaOH 80℃
CH3CH2CH2CH
H C CHO CH2CH3
C CHO CH2CH3
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第四章 缩合反应
Condensation Reaction
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缩合反应：两个及两个以上有机化合物通过反应形 成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的 反应形成新分子的反应称为缩合反应。
反应过程中，一般会同时脱去简单的小分子，
用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 本章讨论： 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应
芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成,-不饱和醛、酮 （芳丙烯醛酮）的反应称为克莱森-斯密特缩合反应
R'
OH H
关键步骤
产物不稳定
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化
1 Aldol缩合 机 理 b： 酸催化
H2SO4 HCl TsOH
R CH2 C R' O
H+ R CH2 C R' OH
R CH2 C R' HO
CH3CH2CH2CH + CH3CH2CHCH H2O
O
-H2O CH3CH2CH2CH=CCH
CH2CH3
OH O CH3CH2CH2CHCHCH
碱催化脱水是反应能够进行的关键步骤。高温或强碱有利于脱水
2CH3CH2CH2CHO
NaOH 25℃
CH3CH2CH2CH OH
NaOH 80℃
CH3CH2CH2CH
H C CHO CH2CH3
C CHO CH2CH3
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第四章 缩合反应
Condensation Reaction
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缩合反应：两个及两个以上有机化合物通过反应形 成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的 反应形成新分子的反应称为缩合反应。
反应过程中，一般会同时脱去简单的小分子，
用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 本章讨论： 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应
芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成,-不饱和醛、酮 （芳丙烯醛酮）的反应称为克莱森-斯密特缩合反应
R'
OH H
关键步骤
产物不稳定
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化
1 Aldol缩合 机 理 b： 酸催化
H2SO4 HCl TsOH
R CH2 C R' O
H+ R CH2 C R' OH
R CH2 C R' HO
CH3CH2CH2CH + CH3CH2CHCH H2O
O
-H2O CH3CH2CH2CH=CCH
CH2CH3
OH O CH3CH2CH2CHCHCH
药物合成反应-缩合反应
D
A
C
Aldol缩合[醇醛(酮)缩合]
芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合)
不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)
有机金属化合物的-羟烷基化
一、-羟烷基化反应
Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应)
01
在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。
03
02
01
羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类
和a-不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成
合成的双键能位于在能量不利的位置
Wittig反应的特点：
Darzens缩水甘油酸酯的合成反应 醛或酮在碱存在的条件下和-卤代酯缩合生成,-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩小甘油酸酯的合成反应。
04
Stobbe反应
05
Perkin反应
06
Erlenmeyer-Plöchl反应
Wittig羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。
R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等 R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、 含有各种官能团的芳基和烷基等。
-羟烷基化反应
芳烃的-羟烷基化
活性亚甲基化合物的-羟烷基化
有机金属化合物的-羟烷基化
01
02
03
04
芳烃的-羟烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成-芳基乙醇的反应。
药物合成反应-缩合反应PPT课件
用
在抗生素药物合成中的应用
总结词：广泛使用
详细描述：缩合反应在抗生素药物合成中应用广泛，例如通过酯化、胺化等缩合 反应合成大环内酯类、四环素类抗生素。这些反应能够将不同官能团结合在一起 ，形成具有生物活性的复杂结构。
在生物碱类药物合成中的应用
总结词：关键步骤
详细描述：生物碱是一类天然产物，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等生物活性。在生物碱类药物合成中，缩合反应常常是关键 步骤，用于将不同的碳架结构连接起来，形成目标分子。
02
在药物合成中，缩合反应是一种 常见的反应类型，用于构建复杂 的有机分子结构。
缩合反应的类型
醛酮缩合反应
醛和酮在催化剂的作用 下，通过加成反应形成 新的碳-碳键，生成β-羟
基酮或烯醇。
酯化反应
酸和醇通过酯化反应生 成酯，同时失去一分子
水。
羟醛缩合反应
醛和醇在弱碱的作用下， 发生羟醛缩合反应，生
成β-羟基醛或酮。
酯的醇解反应
在酸或碱催化下，酯与醇进行反应生 成酯和醇的过程。
氨基化合物缩合反应
曼尼希反应
在甲醛或含甲醛的物质存在下，氨基化合物与含有活泼氢的化合物进行缩合， 生成亚甲基化合物的过程。
施密特反应
在甲醛或含甲醛的物质存在下，氨基化合物与羧酸进成中的应
05
缩合反应的发展趋势与展望
缩合反应的研究现状与进展
01
缩合反应在药物合成中的重要性
缩合反应是药物合成中的重要反应类型之一，对于获得目标分子、提高
药物产量和纯度具有重要意义。
02 03
缩合反应的研究进展
随着科学技术的不断进步，缩合反应的研究也在不断深入。目前，研究 者已经开发出多种新型的缩合反应催化剂和反应条件，提高了反应效率 和选择性。
在抗生素药物合成中的应用
总结词：广泛使用
详细描述：缩合反应在抗生素药物合成中应用广泛，例如通过酯化、胺化等缩合 反应合成大环内酯类、四环素类抗生素。这些反应能够将不同官能团结合在一起 ，形成具有生物活性的复杂结构。
在生物碱类药物合成中的应用
总结词：关键步骤
详细描述：生物碱是一类天然产物，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等生物活性。在生物碱类药物合成中，缩合反应常常是关键 步骤，用于将不同的碳架结构连接起来，形成目标分子。
02
在药物合成中，缩合反应是一种 常见的反应类型，用于构建复杂 的有机分子结构。
缩合反应的类型
醛酮缩合反应
醛和酮在催化剂的作用 下，通过加成反应形成 新的碳-碳键，生成β-羟
基酮或烯醇。
酯化反应
酸和醇通过酯化反应生 成酯，同时失去一分子
水。
羟醛缩合反应
醛和醇在弱碱的作用下， 发生羟醛缩合反应，生
成β-羟基醛或酮。
酯的醇解反应
在酸或碱催化下，酯与醇进行反应生 成酯和醇的过程。
氨基化合物缩合反应
曼尼希反应
在甲醛或含甲醛的物质存在下，氨基化合物与含有活泼氢的化合物进行缩合， 生成亚甲基化合物的过程。
施密特反应
在甲醛或含甲醛的物质存在下，氨基化合物与羧酸进成中的应
05
缩合反应的发展趋势与展望
缩合反应的研究现状与进展
01
缩合反应在药物合成中的重要性
缩合反应是药物合成中的重要反应类型之一，对于获得目标分子、提高
药物产量和纯度具有重要意义。
02 03
缩合反应的研究进展
随着科学技术的不断进步，缩合反应的研究也在不断深入。目前，研究 者已经开发出多种新型的缩合反应催化剂和反应条件，提高了反应效率 和选择性。
药物合成反应(第三版)
Br
Br
Br
Br
(选 择 性 溴 化 试 剂 )
第三节 羰基化合物的卤代反应
一、醛酮α-位氢的卤代反应
选择性溴化剂
O CH3 O Br Br O O Br CH3 CH3 CH3 O CH-Ar Br O CH-Ar
第一节 不饱和烃的卤加成反应
• 加卤素
C C X2 C X C X
概述
X2=Cl2, Br2
• 加卤化氢
C C HX C H C X HX=HCl, HBr, HI
无过氧化物 CH3CH=CH2
CH3CHBrCH3
Markovnikov加 成 反Markovnikov加 成
过氧化物
CH3CH2CH2Br
一、醛酮α-位氢的卤代反应
1,3二羰基化合物
O O H3C C CHCCH3 Cl
O
O
H3C C CH2CCH3
CF3SO2Cl Et3N
第三节 羰基化合物的卤代反应
一、醛酮α-位氢的卤代反应
α-羰基自由基取代
O
游离基反应促进剂 选择性地对烷基取代较多的α -H进行溴代
O Br C R''' R''
E π-络 合 物
X+-X-
H X -H+
σ-络 合 物
CH3 CH3 Cl + CH3 2mol Cl CH3 Br2 /Fe Br + Br CH3 Cl Cl
X
H
CH3
Cl2 /Fe
例
+
第二节 烃类的卤代反应
二、芳烃卤代反应（亲电取代）
OH H2O 3Br2 OH H2O 2Br2 Br
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R
CH C OH
R'
R
-H
R' R R CH2 C OH
O R'
Hale Waihona Puke CH C- H2O
R'
O C C CR'
CH2R R
Organic Reactions for Drug Synthesis
1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
NaOH 25℃ 2CH3CH2CH2CHO NaOH 80℃ CH3CH2CH2CH OH CH3CH2CH2CH CH CHO CH2CH3 C CHO
试解释上述反应中为什么使用镁？
Organic Reactions for Drug Synthesis
1)
-卤代酸酯的活性顺序为：
R1 R1
ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5 >ClCH2COOC2H5
X CCOOC2H5 > X CHCOOC H > X CH2COOC2H5 2 5 R2
2) 无水操作:Et2O、THF等。Zn需活化(用20%HCl 处理)
Organic Reactions for Drug Synthesis
Reformatsky反应的应用：
•合成-羟基羧酸酯 •合成-羟基羧酸
•醛、酮增长碳链的方法之一
Organic Reactions for Drug Synthesis
C O Y
Nu
C O Nu
+ Y
Organic Reactions for Drug Synthesis
羰基化合物的结构与反应特征
羰基化合物的结构特征之二： ——羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显 的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇 负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或 卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。
2
O C H
O CCH OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
4、Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应
醛或酮与 -卤代酸酯和锌在惰性溶剂
中反应,经水解后得到 -羟基酸酯。
Organic Reactions for Drug Synthesis
Reformatsky反应中的锌可否换成镁？
O C C H
B
C
O C
C 烯醇负离子
O C
烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定
Organic Reactions for Drug Synthesis
羰基化合物的结构与反应特征
——烯醇中的C-C双键接受亲电试剂进攻，发生a –卤代反 应；醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应 ——烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳， 则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应；
CH2CH3
O +
O
O Al(t-BuO)3 OH
-H2O
O
Organic Reactions for Drug Synthesis
CHO 稀OH-
C3H7
CHO CHO CHO
OH C3H7
O
C3H7
C3H7
O HC CH2CH2CH2 CH CHO C3H7
Organic Reactions for Drug Synthesis
与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）
采用强碱LDA与一个醛或酮反应，使之定量地 转化为烯醇负离子，然后再向该体系中加入另 一个醛或酮，则可以得到单一产物。
意义:选择性高
O C3H7 C CH3 -78℃ LDA OLi H3CH2CH2C C O 1) R C R CH2 2)H2O OH R O
1 Aldol缩合 （羟醛缩合）
定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成
β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）
H2 R ' R R C C C OH H O C R' - H2O
2 R CH2 C R' O
OH 或 H
R' R O RH2C C C CR'
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
羰基化合物的结构与反应特征
羰基化合物的结构特征之一： 发生亲核加成反应、亲核取代反应。
——羰基C=O，可以接受亲核试剂的进攻，
C O
Nu E
C OE Nu
C O
H2NY
Y C N
R1 R2
C O
Ph3P CR1R2
C C
O C O C
l R-C
亲核取代 O C 亲核加成
C
C 烯醇负离子
C R
O C
烷基化反应
OH O C C C
Aldol-反应 羟醛反应
X-X
亲电取代
-羟基酮
O C C X
卤代反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子
O CH3 O CH3
B
O CH3 H
O CH3
OH CH3
动力学控制产物
热力学控制产物
强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。
酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇。
弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。
Organic Reactions for Drug Synthesis
CHO O KOH + CH3CH O - H2O CH CH2 C H OH O CH CH C H 肉桂醛（反式）
O KOH CHO + H3CC CH2CH3 1 3 O CH CH C CH2CH3 O CH C C CH3
H
+
CH3
怎么理解？
Organic Reactions for Drug Synthesis
R
C H
δ CH2
R CH CH2
CH2 OH -H
+
R CH CH2 CH2 OH OH
HCHO
R O O
R CH CH CH2 OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
思考：反应机理？
Organic Reactions for Drug Synthesis
3 芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠
O O CHO + H C 3 C CH3
NaOH H2O O H O H C C CCH3
CHO CHO
O + CH3CH2 C CH2CH3
CH3
EtONa
O CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
如果两个反应物都具有a-H， 则将得到四个产物
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
CHO
?
R CH2CHCHO
CHO + Br Zn/PhH/Et2O
R CHCOOC 2H5
H2O
R CH CHCOOC 2H5 OH R 还原 CH CCOOC2H5 R CH2CHCHO
R 氧化 CH2CHCH2OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
4）分子内醇醛缩合、Robinson环化反应
具α活泼氢的二羰基化合物可发生分子内羟醛 缩合，生成环状化合物。
O LDA O O O O O H3O+ HO O
脂环酮与α ，β -不饱和酮发生迈克尔加成，之 后进行分子内羟醛缩合，得到增环产物，称为 Robinson缩合，常用来合成稠环化合物。
O + O O O O B
机 理 a： 碱催化
B： 慢
无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH
R CH C O R' R CH C O R'
R
CH2 C O R' CH2 C O
R'
R
+R
CH C O
R' R O 快 R' R CH2 C C C O H R' R O C C C
R'
R' R O H2O R CH2 C C C OH H
第四章 缩合反应
Condensation Reaction
Organic Reactions for Drug Synthesis
缩合反应： 两个及两个以上有机化合物通过反应形
成一个新的较大分子或同一分子内部发生分
子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。
缩合过程常伴有小分子消除。
用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 本章讨论： 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应
③亚胺法：
醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂 盐，再与另一分子醛、酮作用。
NH2 CH3CHO +
-H2O LDA
CH3 CH N
CH2 CH N OH CH3CH2 O
CH3CH2CHO
H2O
CH3CH2 CH OH
CH2 CH
N
CH CH2 C H
Organic Reactions for Drug Synthesis
2）不同的醛酮之间的缩合 a、 甲醛与含α-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）