高同型半胱氨酸血

病例

郑梅花，女，75岁，以“认知功能障碍进行 性加重1年”为主诉于2011.08.10就诊，入院 化验检查：空腹血糖 7.88mmol/L,同型半胱 氨酸：33.5umol/L, 诊断：1.老年痴呆，2. 2型糖尿病。治疗上常规给予降糖、活血化 瘀、营养脑细胞药物应用，给予叶酸、vit B6、vit B12药物应用，14天后复查同型半胱 氨酸：13.5umol/L，（正常值4---15.4）。疗 效确切。
采用柱前衍生化后荧光检测技术，色谱 多采用150X4.6mm的反相C18柱，以 bromobimane为衍生化试剂，用乙腈进行梯 度洗脱，同型半胱氨酸的保留时间约为4.14 分钟。该法灵敏度高，精密度好，但价格 昂贵。 高液压相仪
(二) 荧光偏振仪 荧光偏振免疫检测（FPIA）: 先将同型半胱氨酸还原，然后通过酶 催化同型半胱酸转变为S腺苷同型半胱氨 酸类似物作示踪物，两者与特异性的单抗 竞争结合，通过示踪的偏光性的改变检测 同型半胱氨酸浓度。但准确度差。
高同型半胱氨酸血症 中西医研究进展
H型高血压—中风的祸首

美国慢病控制中心监测结果显示，19552005年的55年，心脏病与脑卒中死亡率逐年 下降。中国高血压联盟的调查显示，19852005年的20年，冠心病与脑卒中的死亡率却 逐年上升。中国脑卒中死亡率上升幅度大 于冠心病。 原因何在？原因就是血浆同型半胱氨酸水 平。
导致Hcy的原因
1.遗传缺陷： CBS (胱硫醚b-合成酶）和
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
MTHFR（甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶）基因 突变可导致酶活性下降，致使Hcy代谢障碍，血浆 Hcy水平升高。人CBS基因位于21q22.3上，全长 28046bp，可编码551个氨基酸，多态性位点有13 种，突变位点有131种。目前研究显示，CBS部分 变异位点有明显种族和区域差别。C833T、G919A 位点上的变异均造成了CBS酶活性中心性空间构 象的改变，降低酶功能，使血中Hcy 浓度升高。 G307S突变发生于第8外显因子上，此区域是Hcy
现代医学中Hcy治病机制的学说

血管内皮细胞的毒性作用：NO在生理条件 下，可与Hcy相互作用形成S-亚硝基同型半 胱氨酸，后者具有抗血小板和血管舒张活 性的作用。同型半胱氨酸通过降低一氧化 氮合酶，减少NO合成，同时与NO对抗的 内皮素相对增多引起血管痉挛，缺血缺氧， 加速细胞变性坏死。


促使血管平滑肌细胞增殖：Tsai发现在大鼠 主动脉平滑肌细胞（RASMC）的培养基中 加入Hcy可使细胞DNA合成增加，诱导静止 期细胞进入细胞分裂期，促进平滑肌细胞 迅速增殖。 影响血小板功能：Hcy增加使血栓烷 （TXA2）合成增加，激活血小板的黏附和 凝血因子的活性，促进凝血机制。
3.性别与年龄：女性血浆Hcy浓度低于男性，男女
均随年龄增大而增加，绝经期后Hcy可以增高或不 变，原因可能是：雌激素影响Hcy的代谢；老年人 辅助因子维生素B6和维生素B12及叶酸缺乏，使各 种蛋氨酸代谢酶活性降低；老年人肾功能减退。
4.药物：氨甲喋呤可使5-甲基四氢叶酸浓度降低，
蛋氨酸合成酶的底物减少；一氧化氮（NO）可使 依赖维生素B12的蛋氨酸合成酶失活；卡马西平、 苯妥英钠干扰叶酸代谢；阿扎立平可抑制胱硫醚 酶活性，上述药物均有升高Hcy的作用。

影响纤溶系统：Hcy抑制纤溶酶原激活物与 血管内皮结合，从而干扰了血管内皮的纤 溶活性，有研究表明，蛋氨酸负荷后的血 浆Hcy中度增高常伴有低纤溶活性，说明其 在形成血栓机制中可能还与干扰了纤溶系 统有关。
常用西药治疗药物及治法

西药治疗药物主要有叶酸、维生素B6、维生素B12、 甜菜碱等，通过调整用量和药物间组合降低血浆 Hcy浓度，治疗Hcy。但是，一项由挪威特罗姆瑟 大学心脏病学教授卡雷.博纳领导的调查研究显示， 用以上药物降低患者血浆Hcy浓度，并不能减少脑 卒中、冠心病的复发和死亡。有研究表明，叶酸 用量超过1mg/d会引起维生素B12缺乏有关的神经 病变，包括痴呆、感觉异常及共济失调等 。
（三） 酶标法（ELISA）:
将同型半胱氨酸转变为S腺苷同型半胱氨酸， 再加入酶标的单抗，最后底物显色，通过检测S腺苷同型半胱氨酸而间接计算同型半胱氨酸浓度， 但特异性差。
英国DREW公司推出的世界上第一台同 型半胱氨酸HPLC检测仪器：DS30同型半胱 氨酸检测仪. 我院采用免疫比浊法检测。84元，乙类。
此外，种族、生活习惯、地区及其他疾
病等因素也会影响血浆Hcy的水平。
Hcy 正常值
Hcy的血浆浓度随年龄增长而升高，男 性高于女性。一般认为（国际标准）空腹 血浆Hcy水平在4～15.4µmol/L之间属于正 常范围，≥16µmol/L可定为高半胱氨酸血 症。
Hcy检测方法
（一） 高液压相法（（HPLC）：
第三部分
高同型半胱氨酸血症的展望
前景
对于Hcy的治疗，人们试图寻找既能降 低血浆Hcy浓度又能改善临床症状，减少脑 卒中、冠心病等缺血性血管疾病的发病率 和死亡率的方法，而传统中医具有的全面 调节机体网络机能的作用和多途径、多环 节、多靶点的特点无疑独具优势，弥补了 西药单纯降低血浆Hcy的不足。

研究表明，高血压合并高同型半胱氨酸血 症患者的心脑血管事件发生率，较单纯高 血压患者高出约11倍，较正常人高出25倍30倍。中国每四例高血压病人中有三人可能 是H型。
第一部分

高同型半胱氨酸（Hcy)血症的现代研究
同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）是蛋氨酸 的代谢产物。 高同型半胱氨酸血症作为缺血性脑卒中的新的 危险因素，已经写进《2005年中国脑血管病防治 指南》。 高同型半胱氨酸血症2010年写入高血压防治指南.
肝脏
甜菜碱
维生素B12 其他组织 5-甲基4-氢叶酸
蛋氨酸
5.10亚甲基-氢 叶酸还原酶
蛋氨酸合成酶
2.转硫化途径：
胱硫醚β-合 成 酶 （ CBS ）
r-胱硫醚酶 硫酸盐经 尿排出体 外
Hcy 丝氨酸
胱硫醚
半胱氨酸 a- 丁 酮 酸 盐
维生素B6
3.直接释放入细胞外基质内：
有研究表明，Hcy的排出与蛋氨酸浓度有关， 蛋氨酸浓度低时，蛋氨酸合成酶影响Hcy的排出； 浓度高时，CBS (胱硫醚b-合成酶）是排出的关键。

刘京贵等对36例高血压高同型半胱氨酸血症患者 在常规治疗基础上给予山楂（河北产），30g/d， 分3次口服，结果显示，山楂可显著降低冠心病患 者血浆Hcy的浓度。

杨丁友等用核桃承气胶囊（桃仁、大黄、桂枝、 芒硝、甘草）治疗冠心病高同型半胱氨酸血症40 例，采取自身前后对照法，除服用常规治疗冠心 病的西药外，停用其他中药制剂。4周后有21例 （占52.5%）血浆Hcy浓度降至正常，8周后有35例 （占87.5%）降至正常，其余5例（占12.5%）虽未 达到正常范围，但比用药前下降了45%以上。



项志兵等通过对157例冠心病患者血清Hcy水平的 临床观察，发现Hcy水平在心血瘀阻、痰阻血脉两 证型中较心肾气阴两虚明显升高，血清 Hcy水平 可作为冠心病辩证分型的客观依据之一。 方显明等将60例冠心病患者按中医辩证分为气虚 血瘀、痰阻心脉、气阴两虚三型，测定其血浆Hcy 水平，认为Hcy水平增高与气虚血瘀证的形成有关。 严卉等通过分析 Hcy水平、冠状动脉粥样硬化严 重程度与中医证型的关系，发现血瘀阻性血浆Hcy 水平显著高于痰浊壅塞、气阴两虚两型。


合并有血浆同型半胱氨酸升高的高血压 （又称H型高血压）才是导致我国脑卒中居 高不下、逐年攀升、高死亡和高再发的祸 首之一。高同型半胱氨酸血症是动脉硬化、 血栓形成的启动器及加速剂之一，与多种 疾病相 关，如冠心病、脑卒中、高血压、 肿瘤、神经退行性疾病、抑郁、2型糖尿病、 类风湿性关节炎、酒精中毒等。与冠心病、 尤其脑卒中的关系更密切。
Hcy中医治疗状况


实验研究 临床观察
实验研究

程敬君等应用脑内微透析技术，发现丹参可降低 脑缺血再灌注时鼠脑纹状体区细胞外液Hcy水平， 从而减轻由Hcy引起的神经毒作用。
张继东等通过培养人脐静脉内皮细胞进行观察， 认为血清Hcy对血管内皮有毒性损伤作用，益肾活 血化瘀中药可抗损伤，保护细胞能量代谢。 张春颖等通过观察天麻钩藤方对不完全脑缺血清 醒自由活动大鼠海马细胞外液氨基酸的影响，发 现大剂量组合和中剂量组中半胱氨酸分别降低了 40.93%和42.08%


蔡晶等用康欣胶囊（女贞子、菟丝子、枸杞子、 何首乌、黄精、黄芪、淫羊藿、当归、丹参、丹 皮、菊花、山楂、酸枣仁）治疗血管性痴呆患者， 发现治疗后血浆Hcy水平显著降低。 杜健等选择肾虚血瘀型血管性痴呆患者70例，中 药组用补肾健脾养血活血方（枸杞子、淫羊藿、 何首乌、丹参、山楂、黄芪、地骨皮、当归、女 贞子、菟丝子、菊花、黄精、酸枣仁）治疗，西 药对照组在基础治疗的同时，加服喜得镇，发现 患者血瘀症候积分值与ET、ET/NO、HCY水平呈 显著正相关，补肾健脾养血活血方可显著改善各 项指标和症状，总体上优于西药组。
第二部分
高同型半胱氨酸血症的中医研究概况
Hcy中医证候
从临床表现上看，Hcy主要涉及中 医:“中风”、“胸痹”、“痴呆”、“消 渴”的范畴。


张继东等对115例脑梗死患者及50例健康者血清 Hcy水平与患者脑梗死严重程度、中医证型的关系 进行分析，结果显示中脏腑较中经络血清Hcy水平 显著升高，实证（血瘀痰阻）显著高于虚证（气 虚、肾虚），血瘀痰阻是导致脑梗死的病理基础。 孔丽君通过研究血浆Hcy与冠心病及其辩证分型关 系，发现痰瘀互阻型血浆Hcy水平高于气滞血瘀型 及心虚血瘀型，认为高Hcy水平与冠心病痰浊有关， Hcy升高可作为冠心病痰证的主要依据，临床可用 化痰法治疗Hyper～ Hcy。
的 结合区，可能影响底物Hcy与CBS的结合，这与 此类突变患者对维生素B6不敏感的实验发现相一 致此外，A226T、R224、I278T和T351M突变体使 缺失了 C - 端 140 个残基的CBS功能抑制。人 MTHFR 基因定位于 1p36.3 上。Frosst 等应用 PCR2 SSCP技术证明 MTHFR基因在766位发生点 突变，碱基T置换了碱基 C，其编码的氨基酸由缬 氨酸替代了丙氨酸，使MTHFR（甜菜碱同型半胱 氨酸甲基转移酶）活性大大减低，引起Hcy再甲基 化受抑制，导致血浆Hcy浓度升高。
2.营养障碍：摄入的维生素B6，维生素B12、叶酸
不足，造成体内维生素、叶酸缺乏。由于维生素 B6是CBS及胱硫醚酶的辅酶，缺乏时使这两种酶 代谢发生障碍，引起Hcy在体内堆积：维生素B12 是蛋氨酸合成酶的辅酶，而叶酸则是体内甲基的 间接供体，两者缺乏，阻碍了蛋氨酸的再生成， 同时造成了Hcy的蓄积。
发现Hcy
1960年，美国哈佛大学教授Kiler McCully博士 发现，在小儿较为少见的高半胱氨酸尿症患者中 都无一例外地发展成动脉硬化，于是他提出：高 半胱氨酸可直接作用于动脉组织造成损害。
Hcy的代谢途径
1. 甲基化途径 2. 转硫化途径 3. 直接释放入细胞外基质内
1.甲基化途径：
甜菜碱同型半胱氨酸 甲基转移酶（MTHFR

段慧杰等以健脾和胃，活血化瘀之法，用健脾活 血汤（白术、太子参、炒山药、枳壳、山楂、鸡 内、金丹参、红花、赤芍、当归）治疗36例辩证 属于脾胃虚弱，瘀血阻滞型的Hyper～ Hcy患者， 10周后，27例（占75%）降至正常，9例（占25%） 下降63%，。以上研究进一步说明了中医药在防 治Hyper～ Hcy方面所特有的优势。


临床研究


安辉等用加减瓜蒌薤白半夏汤（瓜蒌壳、薤白、 半夏、丹参、山楂、砂仁、枳实茯苓、檀香、甘 草）治疗冠心病高同型半胱氨酸血症40例，对照 组予以阿士匹林、他汀类降脂药、硝酸之类药物、 极化液等常规治疗，1周后发现治疗组血浆Hcy浓 度较对照组明显下降。 方显明等用安心颗粒（人参、桂枝、瓜蒌、水蛭、 茯苓）对冠心病患者血浆Hcy进行干预治疗，对照 组予以叶酸、维生素B12治疗，发现安心颗粒对冠 心病患者Hyper～ Hcy具有与叶酸、维生素B6同样 的干预作用，但在改善临床症状和心电图等方面， 疗效优于叶酸、维生素B12.