克唑替尼PROFILE 1014 研究

克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药 (N=172)
研究终点
● 主要终点 – PFS (REBiblioteka BaiduIST v1.1, IRR审核) ● 次要终点 – ORR – OS – 安全性 – 患者生活质量报告 (EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D)
随 机 分b 组
N=343
培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 5–6 q3w, ≤ 6个周期 (N=171)
化疗组 (n=147)a
与基线相比的变化(%)
b
b
a早期死亡，无法评估，或无法测量的患者未显示
b根据RECIST
v1.1，淋巴结为靶病灶的完全缓解，与基线比变化可 100%
8
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OS （ITT 人群）
● ● ● ● 数据截止时26%的患者死亡，两组中位OS均未达到 未对交叉导致的混杂效应进行校正 120个化疗组患者（171人，70%） 在疾病进展后接受克唑替尼治疗 21个克唑替尼组患者（172人，12%）在疾病进展后接受含铂化疗 100 80
5
a与克唑替尼组比
；b根据基线分层因素分层的双侧log秩检验
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PFS 亚组分析
（ITT人群）
亚组 患者总体 年龄 ≥ 65 岁 年龄 < 65 岁 男性 女性 非亚洲人 亚洲人 吸烟或戒烟 无吸烟史 诊断>1年 诊断1 年 na 343 55 288 131 212 186 157 125 218 35 308 HR (95% CI) 0.45 (0.35–0.60) 0.37 (0.17–0.77) 0.51 (0.38–0.68) 0.54 (0.36–0.82) 0.45 (0.32–0.63) 0.53 (0.36–0.76) 0.44 (0.30–0.65) 0.64 (0.42–0.97) 0.41 (0.29–0.58) 0.14 (0.04–0.51) 0.52 (0.40–0.68)
80
PFS率(%)
60 40
20
0 0
风险人数 克唑替尼组 化疗组 172 171
5
120 105
10
65 36
15 20 时间（月）
38 12 19 2
25
7 1
30
1 0
35
0 0
4
a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验
Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167−77
Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167−77
主要终点：PFS（IRR审核，ITT人群）
100
事件, n (%) 中位, 月 HR (95% CI) Pa 克唑替尼组 化疗组 (N=172) (N=171) 100 (58) 137 (80) 10.9 7.0 0.45 (0.35−0.60) <0.001
疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c
ALK状态由中心实验室检测，采用Abbott‘s Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit PS (0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转移 （有 vs. 无） cIRR审核
a b分层因素：ECOG
2
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PS评分 (n=1)
6 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167−77
治疗缓解率（IRR审核，ITT人群）
克唑替尼组 (N=172) 反应类型 , n (%) 完全缓解(CR) 部分缓解(PR) 疾病稳定 疾病进展 3 (2) 125 (73) 29 (17) 8 (5) 2 (1) 75 (44) 63 (37) 21 (12) 化疗组a (N=171)
10 (6)
77 (45) 37–53
2.8 1.2–8.5 5.3 4.1−5.8
χ2 检验 e在具有客观缓解的患者中分析 fKaplan−Meier方法 7 gBrookmeyer−Crowley方法
dPearson
c基于F分布的方法计算其相应的精确95%
CI
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靶病灶的最佳缓解百分比
100 80
克唑替尼组 (n=152)a
与基线相比的变化(%)
60 40 20 0 –20 –40 –60 –80 –100 100
最佳总体缓解 (RECIST v1.1) 完全缓解 部分缓解 疾病稳定 疾病进展
80 60 40 20 0 –20 –40 –60 –80 –100
生存率 (%)
60
40 20
克唑替尼组 (N=172) 中位OS, 月 HR (95% CI) Pa 化疗组 (N=171)
NR NR 0.82 (0.54–1.26) 0.36
0
0
风险人数 克唑替尼组 化疗组 9 172 171
5
152 146
10
123 112
15 20 时间（月）
80 74 44 47
25
24 21
30
3 4
35
0 0
数据截止： 2013-11-30；NR, 未达到 a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验
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无法评估b
ORR, n (%) 95% CI of ORRc Pd 至中位缓解时间,e 月 范围 中位缓解持续时间,e, f 月 95% CIg
a交叉至克唑替尼组之前 b由于早期死亡，每组各有4个患者患者反应无法评估
7 (4)
128 (74) 67–81 <0.001 1.4 0.6–9.5 11.3 8.1−13.8
研究背景
● PROFILE 1014 (NCT01154140) 是第一个在ALK阳性晚期非 小细胞肺癌（NSCLC）中比较克唑替尼一线治疗与标准化疗 的前瞻性随机3期研究 ● 化疗组患者在疾病进展后允许交叉到克唑替尼组
● 克唑替尼组患者在进展后允许继续使用克唑替尼治疗
● 主要终点PFS经独立影像学审核（IRR）
化疗方案亚组PFS（治疗人群）
100 80
克唑替尼组 (n=171) 中位, 月 HRa (95% CI) Pb 10.9 培美−顺铂组 (n=91) 6.9 0.49 (0.36–0.67) <0.001 培美−卡铂组 (n=78) 7.0 0.45 (0.32–0.62) <0.001
PFS率 (%)
1
Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167−77
研究设计
研究时间：2011-01 – 2013-07
主要入组标准
● FISH法测定ALK阳性a ● 局部晚期，复发或转移 非鳞NSCLC ● 无既往治疗的晚期患者 ● ECOG PS 0−2 ● 病灶可测量 ● 经治稳定的脑转移患者 可入组
吸烟, n (%)
组织学, n (%)
ECOG PS, n (%)c 疾病范围, n (%)
距离首次诊断的时间, 月
脑转移, n (%)
a两组间特征比较均无统计学意义 b种族由患者自行报告
中位（范围）
存在
1.2 (0.0–114.0)
45 (26)
1.2 (0.0–93.6)
47 (27)
3
C筛选时评分；克唑替尼组一个患者未报告
ECOG PS 2
ECOG PS 0/1 腺癌 非腺癌 转移性疾病 局部晚期 脑转移 无脑转移
a无ECOG
18
324 322 21 336 7 92 251
0.19 (0.05–0.76)
0.47 (0.36–0.62) 0.49 (0.37–0.64) 0.37 (0.12–1.10) 0.48 (0.37–0.63) 0.54 (0.07–3.91) 0.57 (0.35–0.93) 0.46 (0.34–0.63) 0 支持克唑替尼 1 HR 支持化疗 2
60
40 20 0 0 5 10
15
20
25
30
35
风险人数 克唑替尼组 培美-顺铂组 培美-卡铂组
事件（月）
171 91 78 120 53 52 65 20 16 38 8 4 19 2 0 7 1 0 1 0 0 0 0 0
●
克唑替尼组ORR（75%）明显高于培美-顺铂组（47%）和培美-卡铂组（44%）
基线临床特征
（ITT人群）a
特征 年龄, 岁 性别, n (%) 种族, n (%)b 中位（范围） 男 高加索人 亚洲人 其他 无吸烟史 既往吸烟 目前吸烟 腺癌 大细胞癌 腺鳞癌 其他 0/1 2 局部晚期 转移 克唑替尼 组 (N=172) 52 (22–76) 68 (40) 91 (53) 77 (45) 4 (2) 106 (62) 56 (33) 10 (6) 158 (92) 3 (2) 5 (3) 6 (3) 161 (94) 10 (6) 4 (2) 168 (98) 化疗组 (N=171) 54 (19–78) 63 (37) 85 (50) 80 (47) 6 (4) 112 (65) 54 (32) 5 (3) 159 (93) 8 (5) 1 (1) 3 (2) 163 (95) 8 (5) 3 (2) 168 (98)