同型半胱氨酸代谢与脑卒中关系的研究进展_王雪茵

综述同型半胱氨酸代谢与脑卒中关系的研究进展王雪茵，胡永华【摘要】脑卒中是一种高发病率、高致残率和高死亡率的病因异质性疾病，受遗传因素和环境因素的共同影响。

高同型半胱氨酸水平被证实是动脉粥样硬化的独立危险因素之一，并与脑卒中的病程发展密切相关。

本文综述了近五年来同型半胱氨酸代谢与脑卒中之间关系的研究进展。

【关键词】同型半胱氨酸；叶酸；流行病学【中图分类号】Ｒ181.33【文献标识码】A【文章编号】1674-3679（2013）11-0988-05The progress on relationship between metabolism of homocysteine and strokeWANG Xue-yin ，HU Yong-hua．Department of Epidemiology and Biostatistics ，School of Public Health ，Peking University ，Beijing 100191，China【Abstract 】Stroke is a kind of diseases with high morbidity and heterogeneity ，disability and mortality ，which is in-fluenced by genetic and environmental factors．High homocysteine level is one of the independent risk factors for atheroscle-rosis and closely related to the progress of stroke．This article reviews those studies between metabolism of homocysteine and stroke in recent five years．【Key words 】Homocysteine ；Folic acid ；Epidemiology（Chin J Dis Control Prev 2013，17（11）：988-992）【基金项目】国家自然科学基金（81172744，81230066）【作者单位】北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京100191【作者简介】王雪茵（1987－），女，北京人，在读博士研究生。

主要研究方向：遗传流行病学。

【通讯作者】胡永华，E-mail ：yhhu@bjmu．edu．cn 世界卫生组织（WHO ）指出，按照目前的发展趋势，脑卒中所导致的全球死亡人数将在2015年达到650万、2030年达到780万，且大多数将发生在中等收入和低收入国家［1］。

此外，脑卒中的复发率较高，且54%的复发病人会出现残疾失能症状［2］。

2008年中国居民第3次死因调查结果显示，脑血管病已成为国民第1位的死因，全国新发脑卒中患者每年约250万人，幸存患者750万人，其中2/3致残［3］。

因此，脑卒中所带来的全球卫生经济负担和家庭损失是不容忽视的。

同型半胱氨酸是甲硫氨酸代谢过程中的重要中间产物，它既可以维持人体内甲硫氨酸的正常水平，同时也是一种反应性血管损伤氨基酸。

有研究报道血浆高同型半胱氨酸水平是脑卒中的独立危险因素［4］，与脑卒中的发病、预后和复发之间的关系十分密切。

本文就同型半胱氨酸代谢及其影响因素、同型半胱氨酸与脑卒中之间关系的营养和遗传因素进行综述。

1同型半胱氨酸代谢及其影响因素同型半胱氨酸（homocysteine ，Hcy ）是甲硫氨酸脱甲基后形成的一种含硫氨基酸，后者是人类的必需氨基酸之一。

从食物中获取的甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷转移酶的作用下与ATP 结合形成S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methlonine ，SAM ），SAM 脱甲基后变为S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosylhomocys-teine ，SAH ），然后在SAH 水解酶的作用下分解为Hcy 和腺苷。

Hcy 在人体内主要通过两种途径代谢：再甲基化和转硫作用。

其中，再甲基化过程是以5-甲基四氢叶酸为甲基供体，在维生素B12依赖的甲硫氨酸合成酶（methionine synthase ，MTＲ）的作用下重新合成甲硫氨酸。

这一过程中的甲基供体———5-甲基四氢叶酸，是由食物中的叶酸转化成的5，10-亚甲基四氢叶酸在亚甲基四氢叶酸还原酶（methyl-ene tetrahydrofolate reductase ，MTHFＲ）的催化作用下形成的。

此外，在肝细胞中，甜菜碱也可作为甲基供体，完成再甲基化的替代过程。

在转硫途径中，Hcy 首先在以维生素B6为辅因子的胱硫醚β合成酶（cystathionine beta-synthase ，CBS ）的催化下与丝氨酸缩合成胱硫醚，并最终转变为半胱氨酸。

血浆总同型半胱氨酸（total homocysteine ，tH-cy ）水平主要受以下因素影响：遗传因素：甲硫氨酸代谢过程中代谢酶编码基因的突变会引起相关酶活性的改变；营养因素：营养物质（维生素B6、B12和叶酸等）的缺乏可影响上述再甲基化和转硫途径的正常进行；性别因素：男性Hcy 水平高于女性，且女性绝经后体内雌激素的减少可使血浆tHcy水平升高；年龄因素：随着年龄的增长，血浆tHcy水平升高；生活行为因素：吸烟、饮酒等；其他疾病的影响：肾脏功能异常、慢性消耗性疾病等。

此外，有些药物能够通过干扰维生素代谢而影响Hcy水平，如苯妥英钠、酰胺咪嗪和异烟肼等［5］。

2同型半胱氨酸代谢与脑卒中1969年，McCully根据临床病例首次提出，患有严重高同型半胱氨酸血症的病人存在动脉粥样硬化损伤，并通过病理学研究进一步假设：高同型半胱氨酸血症与动脉粥样硬化形成之间存在病理学关联［6］。

1976年，Wilcken通过流行病学研究首次提出Hcy是心血管疾病的独立危险因子［7］。

此后，Hcy与心脑血管疾病之间的关系逐渐成为各国学者所研究的热点。

研究表明，Hcy水平升高可增加脑卒中的发病风险。

一项平均随访7.3年的前瞻性队列研究发现，血清同型半胱氨酸水平降低3μmol/L，可以将冠心病和脑卒中的发病风险分别降低18%和24%［8］。

Ｒueda-Clausen等［9］对哥伦比亚拉美裔人群的多中心病例对照研究显示，调整混杂因素影响后，中度高同型半胱氨酸血症（HtHcy：12 50μmol/L）与脑卒中存在较强关联（OＲ=8.97）。

另外，同型半胱氨酸水平还与脑卒中发病风险的亚临床标志有关联。

北曼哈顿研究（the northern manhattan study，NOMAS）［10］指出，高tHcy水平与颈动脉斑块的形态和面积增加密切相关。

同型半胱氨酸水平对不同类型脑卒中的影响不同。

Eikelboom等［11］对澳大利亚西部人群的病例对照研究显示，血浆Hcy水平与大动脉粥样硬化型脑卒中之间存在较强的等级关联（P＜0.001），以Hcy 最低四分位数组为参照组，较高的3个四分位数组的发病风险OＲ依次为3.0（95%CI：0.8 10.8）、5.6（95%CI：1.6 20）、8.7（95%CI：2.4 32）；血浆Hcy水平与小动脉闭塞性卒中的关联存在统计学意义（P=0.004），而与心源性脑栓塞（P= 0.580）和其他原因所致的脑卒中（P=0.990）发病风险之间的关联无统计学意义。

此外，同型半胱氨酸水平亦影响脑卒中病人的复发率和死亡率。

Zhang等［12］对1823名（年龄：35 74岁）脑卒中病人平均4.5年的随访中发现，调整了年龄、性别及其他心血管危险因素的影响后，高Hcy水平的病人（≥16mmol/L）脑卒中的复发率和死亡率分别是正常Hcy水平病人的1.31倍（ＲＲ：1.31；95%CI：1.10 1.61；P=0.012）和1.47倍（ＲＲ：1.47；95%CI：1.15 1.88；P＜0.001），其与死亡率的关联主要是由于高Hcy水平增加了心血管疾病的发病风险。

有学者指出，Hcy还与脑卒中病人疲劳症状有关。

研究表明，同型半胱氨酸水平异常的病人出现抑郁症状的机率是正常水平病人的2倍［13］。

2．1营养因素在脑卒中和同型半胱氨酸水平中发挥的作用维生素B6、B12是同型半胱氨酸代谢过程中代谢酶的辅因子，叶酸是其再甲基化过程中甲基供体的原料。

因此，饮食中这3种营养物质的缺乏会影响同型半胱氨酸代谢过程的正常进行，导致其水平改变。

美国健康职业者随访研究（Health Professionals Follow-up Study，HPFS）对43732名年龄40 75岁的男性健康专业人士进行14年的随访，发现增加叶酸摄入量可以降低男性缺血性脑卒中的发病风险，叶酸摄入水平上五分之一人群的多因素调整相对风险（ＲＲ）是下五分之一人群的0.71倍（95%CI：0.52 0.96），并指出维生素B12的摄入与缺血性脑卒中发病风险呈负相关［14］。

Larsson 等［15］对芬兰α-生育酚，β-胡萝卜素癌症预防研究（the Alpha-Tocopherol，Beta-Carotene Cancer Preven-tion Study，ATBC）队列中26556名年龄50 69岁的男性吸烟者平均随访13.6年，发现增加叶酸摄入量可以显著降低脑梗死的发病风险，叶酸摄入量上五分之一人群多因素调整相对风险（ＲＲ）是下五分之一人群的0.80倍（95%CI：0.70 0.91）。

VI-TATPOS研究组［16］对8000名来自20个国家104个医学中心的脑卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）病人进行维生素B补充制剂（维生素B6、维生素B12、叶酸）的随机对照实验，经过平均2年的随访，发现维生素B6、B12、叶酸混合制剂可以有效地降低脑卒中及TIA病人严重血管疾病的复发率。

此外，营养物质的摄入水平也会影响代谢酶编码基因的作用。

Holmes等［8］的meta分析中根据是否实施叶酸补充策略将叶酸摄入水平由低到高依次分为5类，发现MTHFＲC677T与叶酸摄入量之间存在交互作用，随着叶酸摄入水平的增加，MTHFＲ677TT基因型和CC基因型个体之间Hcy浓度的差值依次减小。

叶酸摄入水平每增高一类，两种基因型个体的Hcy浓度的平均差值将减小0.62μmol/ L；meta回归分析提示血浆叶酸浓度每升高1ng/ mL，MTHFＲ677TT基因型和CC基因型个体之间Hcy浓度的平均差值将降低0.13μmol/L；叶酸摄入水平每增高一类，MTHFＲ677TT基因型与CC基因型个体发生脑卒中风险的比值比OＲ减小10%，TC 基因型与CC基因型发生脑卒中风险的比值OＲ减小6%。