连续流氧化工艺合成丙硫菌唑

杀菌剂相比，丙硫菌唑具有更加广谱的杀菌活性， 铵及甲醛反应，生成2-(1-氯环丙烷-1-基 )-1-(2-氯
更好的防治效果，且增产效果明显[1-2]。丙硫菌唑具 苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷（中
有较低的生物和生态毒性，对作物和环境安全，是 间体3），最后氧化得到丙硫菌唑。2条路线都要经过
第 17 卷 第 5 期 2018 年 10 月
现代农药 Modern Agrochemicals
Vol.17 No.5 Oct. 2018
音 研究与开发 音
连续流氧化工艺合成丙硫菌唑
李裴竹袁程 杰袁范佳辉袁苏贤斌 *
（南京工业大学 化工学院，南京 210009）
摘要院丙硫菌唑是新型广谱三唑硫酮类杀菌剂袁其合成过程中氧化条件苛刻袁规模化生产存在很大 挑战袁为此开发了清洁尧温和的连续流氧化工艺遥 在微通道反应器中袁中间体2-(1-氯环丙烷-1-基)-1-(2氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷在氧化剂作用下袁连续高效合成丙硫菌唑遥 在优化 条件下袁该中间体可以定量转化为丙硫菌唑遥 连续流氧化工艺条件温和袁转化率高袁适合工业化生产遥
Key words: prothioconazole; continuous flow; micro-reactor; oxidation; technology
丙硫菌唑（prothioconazole）是由德国拜耳公司 化得到丙硫菌唑；路线2：1-氯-1-氯乙酰基环丙烷
研发生产的新型三唑硫酮类杀菌剂。与其他三唑类 （中间体1）先与格氏试剂加成，再与水合肼、硫氰酸
基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇（中间体5），最后通过硫氧 唑的氧化工艺，首先通过水合肼路线合成丙硫菌唑
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收稿日期院2018-04-24 作者简介院李裴竹（1992—），女，主要从事药物合成研究。E-mail：1275873004 @qq.com 通讯作者院苏贤斌（1975—），教授，主要从事有机合成、药物化学方面的研究。E-mail：davidsu@njtech.edu.cn
关键词院丙硫菌唑曰连续流曰微反应器曰氧化曰工艺
中图分类号院TQ 455.4＋7；O 621.25＋4.1 文献标志码院A doi院10.3969/j.issn.1671-5284.2018.05.005
Synthesis of Prothioconazole via Continuous Flow Oxidation
根据文献及专利报道[3-9]，丙硫菌唑的合成路线 确、安全稳定、无放大效应等优点，能够对反应实时
主要有2条（图1）。路线1：通过1-氯-1-氯乙酰基环丙 监控，很好地解决传统釜式反应存在的问题。使用
烷（中间体1）与三氮唑反应得中间体4，而后经格氏 连续流微反应器对各种有机反应进行优化成为新
试剂加成，得到2-(1-氯环丙基)-3-(1,2,4-三氮唑-1- 兴有机合成研究热点[10-11]。本文重点研究了丙硫菌
large scale preparation of prothioconazole is the oxidation condition. Thus a clean and mild continuous flow oxidation process was studied. The intermediate 1-(2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-hydroxypropyl)-1H-1,2,4-triazole5(4H)-thione was oxidized in the presence of oxidant in micro-reactor to generate prothioconazole continuously. Prothioconazole could be synthesized efficiently under optimized condition. The continuous flow oxidation method featured with the advantages of mild reaction condition and high total yield, and it was suitable for industrial production.
Li Pei-zhu, Cheng Jie, Fan Jia-hui, Su Xian-bin* (College of Chemical Engineering, Nanjing Tech University, Nanjing 210009, China)
Abstract: Prothioconazole is a new triazolinthione fungicide with broad spectrum bioactivities. A big challenge in the
值得重视的新型三唑硫酮类杀菌剂。2004年在美国 氧化反应———硫氧化或氧气氧化。在传统釜式反应
正式获准上市后，其销售额迅速攀升，超过了拜耳 中，高温高压的氧化反应存在重大安全隐患，不利
的多个重要产品。丙硫菌唑2016年的全球销售额 于工业化大生产。
为7.90亿美元，成为拜耳的首席产品。
连续流微反应具有传质传热高效、控温控时精
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李裴竹，等：连续流氧化工艺合成丙硫菌唑
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关键中间体3，然后设计应用连续流微反应技术，对 丙硫菌唑的氧化过程进行改进及优化，避免了高温 高压的工况条件，开发出一条安全、条件温和、转化 率高，适宜工业化生产的新工艺。
图 1 丙硫菌唑的合成路线
1 实验部分 1.1 仪器和试剂
DRX 400 MHz核磁共振仪，瑞士Bruker公司；液 相色谱仪（Agilent 1260）、液-质联用色谱仪（Agilent 6540），美 国 安 捷 伦 公 司 ；旋 转 蒸 发 仪（RE-201D）， 上海东玺制冷仪器设备有 限公司；P270高压恒流 泵，大连依利特分析仪器有限பைடு நூலகம்司。