优化心肌能量代谢
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139.518.0/83.710.4mmHg
74.89.8次/分 24.484.79 2.04 0.92级
表2. 923例冠心病患者的冠心病病史及伴随疾病情况
病史 第一次治疗稳定性心绞痛距调查的时间 第一次诊断的依据 胸痛 静息心电图阳性 运动心电图阳性 心肌梗死病史 冠状动脉造影结果阳性 急性冠状动脉综合症住院 因心力衰竭住院 高血压 糖尿病 其他疾病 外周血管疾病 脑血管疾病 肾功能不全 接受过PTCA 冠状动脉旁路移植术 发生情况 4.35.2年 876例次(94.9%) 636例次(68.9%) 387例次(41.9%) 175例次(19.0%) 214例次(23.2%) 358例次(38.8%) 121例次(13.1%) 550例次(59.6%) 187例次(20.3%) 144例次(15.6%) 22例次(2.4%) 127例次(13.8%) 32例次(3.5%) 146例次(15.8%) 14例次(1.5%)
参考文献：Detry JM et al. Br J Clin Pharmacol. 1994;37:279-288.
单独治疗
Holter监测结果（无痛性缺血）
万爽力 普萘洛尔
13 11 9 7 5 3 1
P<0.02
13 11 9 7 5 3 1
P=NS
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
我国心绞痛治疗方式（ATP）调查
8周前瞻性人群调查 1999.9.1—2001.9.3
每位研究者入选10-30例连续的稳定性心绞痛患者 入选在就诊前6月内已接受治疗 预计4周内可能不会改变治疗药物者 8周内随访3次
表1. 923名稳定性心绞痛患者的基本特征
项目 例数 男 女 年龄 收缩压/舒张压 心率 体重指数 心绞痛分级 特征 923 631(68.4%) 292（316） 28-94(64.29.4)岁
• Vascular Resistance • • Vascular CoronaryResistance Blood Folow • Blood Folow • Coronary O2 Carrying Capacity • O2 Carrying Capacity
SUPPLY SUPPLY
DEMAND
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
万爽力与安慰剂
普萘洛尔与安慰剂
单独治疗
TEMS研究结论
万爽力显著减少每周心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗
量，疗效与普萘洛尔相媲美。
万爽力提供心肌细胞保护作用，显著减少冠心病人无
痛性缺血发作，尤以早上的峰值下降为主。
联合用药研究
背景： 血流动力学联合治疗的问题 万爽力联合血流动力学药物治疗心绞痛
表3. 923例冠心病患者的生活方式
项目 吸烟 吸烟时间 吸烟量 已戒烟 曾吸烟时间 原吸烟量 定期锻炼身体 医生建议应锻炼身体 医生建议应戒烟 医生建议应改变饮食 记得医生的建议 正在执行正式的康复计划 目前仍在工作 在家工作 在外工作 体力工作 发生情况 225人（24.4%） 29.212.3年 18.58.8支/天 219人（23.7%） 26.411.6年 18.48.8支/天 390人（42.3%） 787名（85.3%） 462名（50.1%） 773名（83.8%） 620名（71.2%） 612名（70.3%） 730名（79.1%） 520名（71.2%） 210名 (10.9%) 59名 (6.4%)
Ref: Detry JM et al. Br J Clin Pharmacol. 1994; 37:279-288
单独治疗
研究设计
欧洲多中心、双盲、对照研究
普萘洛尔（n=71） 安慰剂 治疗期间 万爽力（n=78） 14天前 ET Holter *0天 ET Holter 30天 ET Holter 90天 ET Holter
•Michaelides研究
•Trimpol II研究
•曲美他嗪中国多中心研究
血流动力学药物联合治疗的研究
研究
TIBET1
联合用药
氨酰心安 vs 缓释硝苯地平 美多心安 vs 缓释硝苯地平 vs 联合治疗 比索洛尔 vs比索洛尔+氨氯地平 vs 比索洛尔+硝苯地平
结论
联合治疗无附加疗效
IMAGE2
欧洲心脏病学会
稳定性心绞痛治疗指南
药物治疗 预防心肌梗死及死亡（ß 阻滞剂、降脂药、阿斯匹林类） 改善临床症状 硝酸酯类 阻滞剂 钙拮抗剂 代谢类药物：曲美他嗪(万爽力) 曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物
Ref: Guidelines, European Heart Journal (1997)18,394-413
3-羟酰基
脱氢酶
… CH-CH2-CO-SCoA OH
万爽力: 独特的代谢作用机制
Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. Circulation Res. 2000;86:580-588.
COST OF ENERGY PRODUCTION
O2 Cost GLUCOSE PALMITATE 6 26 ATP 36 130 ATP/O2 6 5
联合治疗的抗缺血疗效是由于 入组的患者对单独治疗的药物无效
Ferguson3
联合治疗比单独治疗仅有微少的差异
联合治疗不比单一治疗更明显有效
1. Dargie HJ, Ford I, Fox KM on behalf of the TIBET study group. Eur Heart J. 1996;17:104-112. 2. Savonitto S, Ardissino D, Egstrup K et al on behalf of the IMAGE study group. J Am Coll Cardiol. 1996;27-311-316. 3. Ferguson JD, Ormerod O, Lenox Smith AJ. Int J Clin Pract. 2000;54(6):360-363.
万爽力：独特的代谢作用机制
抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化, 促进葡萄糖氧化, 利用有限的氧，产生更多ATP, 增加心脏收缩功能
减少缺血再灌注时细胞内离子改变 ·减少酸中毒 ·减少钙离子过载
增加细胞膜磷脂的合成
基于优化线粒体能量代谢的心肌细胞保护作用
El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
3600 3400 3200 3000
至心绞痛发作时间(秒)
P<0.001
500 450 400 350
D0
D90
D0 D90
NS P<0.001 P<0.001
P<0.001
D0 D90
D0 D90
D0 D90
D0 D90
安慰剂
万爽力
普萘洛尔
参考文献：Detry JM et al. Br J Clin Pharmacol. 1994;37:279-288.
*符合入选标准继续
ET：运动试验
单独治疗
运动时间(秒)
510 500 490 480
运 动 试 验 结 果
至ST段下降1mm时间(秒)
470 450 430 410 390
NS P<0.001 P<0.001
NS P<0.001 P<0.001
470
D0 D90
D0 D90 NS
370
总作功(kpm)
® 万爽力
Vasorel
®
临床疗效及安全性
TRIMETAZIDINE : pharmacology
•Rapidly absorbed by gastrointestinal tract •Cmax (ng/ml) after 20 mg : 53.6
•tmax (h) : 1.8
•t1/2 : 6 •Bioavailability after 40 mg(%) : 88.7 •Plasma protein binding: 16% •Urinary elimination : 80% after 48 H •Clearance (L/h) : 37.5 after 40 mg iv
单独治疗
心率—血压乘积(bpm x mmHg)
休息时
P<0.001
峰值运动时
P<0.001
P<0.001
12000 8000 4000
NS
24000 18000 12000 6000
NS
P<0.001
0
D0 D90
D0 D90
安慰剂 万爽力
0
D0 D90
D0 D90
普萘洛尔
万爽力不改变休息及峰值运动时的血流动力学参数。
万爽力联合血流动力学药物治疗心绞痛
282 160 (53.7%) 42 (14.9%) 2.64.1 3.65.2 1.70.8
正常心肌代谢特点
Lopaschuk GD, Stanley WC. Circulation. 1997;95:313-315.
缺血时心肌代谢特点
Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, McCormack JG. Cardiovasc Res. 1997;33:243-257. Olivier MF, Opie LH. Lancet. 1994;343:155-158.
万爽力临床应用
单独治疗心绞痛
联合治疗的研究 治疗糖尿病并发心绞痛 严重的缺血状况
左心功能不全 PTCA CABG 缺血性心肌病
单独治疗
万爽力与普萘洛尔比较
治疗稳定性心绞痛
TEMS
Trimetazidine European Multicenter Study 曲美他嗪欧洲多中心研究 J．M．Detry.et.al
表6. 891名冠心病患者心绞痛分级及硝酸甘油消耗量的变化
随访2 随访3(加用Vasorel后）
就诊人数 死亡人数 失访
891 3 29
718 1 18
每周心绞痛次数 心绞痛分级 评价 稳定 加重 减轻 每周硝酸甘油平均消耗量
4.45.8 2.00.8 504 12 375 6.07.9
2.33.0 1.60.7 224 2 435 3.25.0
万爽力---第一个3-KAT抑制剂
最新研究 乙酰辅酶A
长链3-酮基酰基 辅酶A硫激酶
酰基 脱氢酶
线粒体
… C-CH2-CO-SCoA O
ß-氧化链
… CH=CH-CO-SCoA
Ref: Gary D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580
=
烯酰 水合酶
表4. 923名冠心病病人的家族史
项目 总例数 早发心血管疾病家族史 猝死 卒中 心肌梗死或不稳定性心绞痛 冠状动脉旁路移植术 经皮冠状动脉腔内成形术 外周血管疾病 主动脉瘤 其它疾病 例数(%) 923 245（26.5%） 50 (5.4%) 191 (20.7) 179 (19.4%) 5 (0.5%) 24 (2.6%) 21 (2.3%) 2 (0.2%) 9 (1.0%)
表7. 曲美他嗪加用前后心绞痛分级及硝酸甘油消耗量的变化
随访1 随访2 随访3
药物联合治疗 325 运动诱发心绞痛 休息时心绞痛 每周心绞痛发作次数 每周硝酸甘油的消耗量 心绞痛分级 2.040.92
*p<0.001
323 212(65.6%) 80(24.8%) 4.65.0 6.36.9 2.20.9
优化心肌能量代谢
治疗缺血性心脏病
B北京
FACTORS INFLUENCING MYOCARDIAL ISCHEMIA
Байду номын сангаас
MYOCARDIAL O2 CONSUMPTION
• Heart Rate Contractility ••Heart Rate Systolic Wall Tension ••Contractility • Systolic Wall Tension DEMAND
表5. 923名冠心病患者的药物治疗情况
药物 使用人数（%）
血管紧张素转换酶抑制剂 长效硝酸盐类 阻滞剂 钙通道阻滞剂 阿司匹林 降脂药物 血管紧张素II受体拮抗剂 其他 长效硝酸盐类、阻滞剂和钙通道 阻滞剂三种抗心绞痛药物联合治疗
799（86.6%） 864(93.6%) 626(67.8%) 515(55.8%) 799(86.6%) 595(64.5%) 77(8.3%) 352(38.1%) 325（35.0%）
74.89.8次/分 24.484.79 2.04 0.92级
表2. 923例冠心病患者的冠心病病史及伴随疾病情况
病史 第一次治疗稳定性心绞痛距调查的时间 第一次诊断的依据 胸痛 静息心电图阳性 运动心电图阳性 心肌梗死病史 冠状动脉造影结果阳性 急性冠状动脉综合症住院 因心力衰竭住院 高血压 糖尿病 其他疾病 外周血管疾病 脑血管疾病 肾功能不全 接受过PTCA 冠状动脉旁路移植术 发生情况 4.35.2年 876例次(94.9%) 636例次(68.9%) 387例次(41.9%) 175例次(19.0%) 214例次(23.2%) 358例次(38.8%) 121例次(13.1%) 550例次(59.6%) 187例次(20.3%) 144例次(15.6%) 22例次(2.4%) 127例次(13.8%) 32例次(3.5%) 146例次(15.8%) 14例次(1.5%)
参考文献：Detry JM et al. Br J Clin Pharmacol. 1994;37:279-288.
单独治疗
Holter监测结果（无痛性缺血）
万爽力 普萘洛尔
13 11 9 7 5 3 1
P<0.02
13 11 9 7 5 3 1
P=NS
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
我国心绞痛治疗方式（ATP）调查
8周前瞻性人群调查 1999.9.1—2001.9.3
每位研究者入选10-30例连续的稳定性心绞痛患者 入选在就诊前6月内已接受治疗 预计4周内可能不会改变治疗药物者 8周内随访3次
表1. 923名稳定性心绞痛患者的基本特征
项目 例数 男 女 年龄 收缩压/舒张压 心率 体重指数 心绞痛分级 特征 923 631(68.4%) 292（316） 28-94(64.29.4)岁
• Vascular Resistance • • Vascular CoronaryResistance Blood Folow • Blood Folow • Coronary O2 Carrying Capacity • O2 Carrying Capacity
SUPPLY SUPPLY
DEMAND
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
万爽力与安慰剂
普萘洛尔与安慰剂
单独治疗
TEMS研究结论
万爽力显著减少每周心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗
量，疗效与普萘洛尔相媲美。
万爽力提供心肌细胞保护作用，显著减少冠心病人无
痛性缺血发作，尤以早上的峰值下降为主。
联合用药研究
背景： 血流动力学联合治疗的问题 万爽力联合血流动力学药物治疗心绞痛
表3. 923例冠心病患者的生活方式
项目 吸烟 吸烟时间 吸烟量 已戒烟 曾吸烟时间 原吸烟量 定期锻炼身体 医生建议应锻炼身体 医生建议应戒烟 医生建议应改变饮食 记得医生的建议 正在执行正式的康复计划 目前仍在工作 在家工作 在外工作 体力工作 发生情况 225人（24.4%） 29.212.3年 18.58.8支/天 219人（23.7%） 26.411.6年 18.48.8支/天 390人（42.3%） 787名（85.3%） 462名（50.1%） 773名（83.8%） 620名（71.2%） 612名（70.3%） 730名（79.1%） 520名（71.2%） 210名 (10.9%) 59名 (6.4%)
Ref: Detry JM et al. Br J Clin Pharmacol. 1994; 37:279-288
单独治疗
研究设计
欧洲多中心、双盲、对照研究
普萘洛尔（n=71） 安慰剂 治疗期间 万爽力（n=78） 14天前 ET Holter *0天 ET Holter 30天 ET Holter 90天 ET Holter
•Michaelides研究
•Trimpol II研究
•曲美他嗪中国多中心研究
血流动力学药物联合治疗的研究
研究
TIBET1
联合用药
氨酰心安 vs 缓释硝苯地平 美多心安 vs 缓释硝苯地平 vs 联合治疗 比索洛尔 vs比索洛尔+氨氯地平 vs 比索洛尔+硝苯地平
结论
联合治疗无附加疗效
IMAGE2
欧洲心脏病学会
稳定性心绞痛治疗指南
药物治疗 预防心肌梗死及死亡（ß 阻滞剂、降脂药、阿斯匹林类） 改善临床症状 硝酸酯类 阻滞剂 钙拮抗剂 代谢类药物：曲美他嗪(万爽力) 曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物
Ref: Guidelines, European Heart Journal (1997)18,394-413
3-羟酰基
脱氢酶
… CH-CH2-CO-SCoA OH
万爽力: 独特的代谢作用机制
Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. Circulation Res. 2000;86:580-588.
COST OF ENERGY PRODUCTION
O2 Cost GLUCOSE PALMITATE 6 26 ATP 36 130 ATP/O2 6 5
联合治疗的抗缺血疗效是由于 入组的患者对单独治疗的药物无效
Ferguson3
联合治疗比单独治疗仅有微少的差异
联合治疗不比单一治疗更明显有效
1. Dargie HJ, Ford I, Fox KM on behalf of the TIBET study group. Eur Heart J. 1996;17:104-112. 2. Savonitto S, Ardissino D, Egstrup K et al on behalf of the IMAGE study group. J Am Coll Cardiol. 1996;27-311-316. 3. Ferguson JD, Ormerod O, Lenox Smith AJ. Int J Clin Pract. 2000;54(6):360-363.
万爽力：独特的代谢作用机制
抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化, 促进葡萄糖氧化, 利用有限的氧，产生更多ATP, 增加心脏收缩功能
减少缺血再灌注时细胞内离子改变 ·减少酸中毒 ·减少钙离子过载
增加细胞膜磷脂的合成
基于优化线粒体能量代谢的心肌细胞保护作用
El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
3600 3400 3200 3000
至心绞痛发作时间(秒)
P<0.001
500 450 400 350
D0
D90
D0 D90
NS P<0.001 P<0.001
P<0.001
D0 D90
D0 D90
D0 D90
D0 D90
安慰剂
万爽力
普萘洛尔
参考文献：Detry JM et al. Br J Clin Pharmacol. 1994;37:279-288.
*符合入选标准继续
ET：运动试验
单独治疗
运动时间(秒)
510 500 490 480
运 动 试 验 结 果
至ST段下降1mm时间(秒)
470 450 430 410 390
NS P<0.001 P<0.001
NS P<0.001 P<0.001
470
D0 D90
D0 D90 NS
370
总作功(kpm)
® 万爽力
Vasorel
®
临床疗效及安全性
TRIMETAZIDINE : pharmacology
•Rapidly absorbed by gastrointestinal tract •Cmax (ng/ml) after 20 mg : 53.6
•tmax (h) : 1.8
•t1/2 : 6 •Bioavailability after 40 mg(%) : 88.7 •Plasma protein binding: 16% •Urinary elimination : 80% after 48 H •Clearance (L/h) : 37.5 after 40 mg iv
单独治疗
心率—血压乘积(bpm x mmHg)
休息时
P<0.001
峰值运动时
P<0.001
P<0.001
12000 8000 4000
NS
24000 18000 12000 6000
NS
P<0.001
0
D0 D90
D0 D90
安慰剂 万爽力
0
D0 D90
D0 D90
普萘洛尔
万爽力不改变休息及峰值运动时的血流动力学参数。
万爽力联合血流动力学药物治疗心绞痛
282 160 (53.7%) 42 (14.9%) 2.64.1 3.65.2 1.70.8
正常心肌代谢特点
Lopaschuk GD, Stanley WC. Circulation. 1997;95:313-315.
缺血时心肌代谢特点
Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, McCormack JG. Cardiovasc Res. 1997;33:243-257. Olivier MF, Opie LH. Lancet. 1994;343:155-158.
万爽力临床应用
单独治疗心绞痛
联合治疗的研究 治疗糖尿病并发心绞痛 严重的缺血状况
左心功能不全 PTCA CABG 缺血性心肌病
单独治疗
万爽力与普萘洛尔比较
治疗稳定性心绞痛
TEMS
Trimetazidine European Multicenter Study 曲美他嗪欧洲多中心研究 J．M．Detry.et.al
表6. 891名冠心病患者心绞痛分级及硝酸甘油消耗量的变化
随访2 随访3(加用Vasorel后）
就诊人数 死亡人数 失访
891 3 29
718 1 18
每周心绞痛次数 心绞痛分级 评价 稳定 加重 减轻 每周硝酸甘油平均消耗量
4.45.8 2.00.8 504 12 375 6.07.9
2.33.0 1.60.7 224 2 435 3.25.0
万爽力---第一个3-KAT抑制剂
最新研究 乙酰辅酶A
长链3-酮基酰基 辅酶A硫激酶
酰基 脱氢酶
线粒体
… C-CH2-CO-SCoA O
ß-氧化链
… CH=CH-CO-SCoA
Ref: Gary D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580
=
烯酰 水合酶
表4. 923名冠心病病人的家族史
项目 总例数 早发心血管疾病家族史 猝死 卒中 心肌梗死或不稳定性心绞痛 冠状动脉旁路移植术 经皮冠状动脉腔内成形术 外周血管疾病 主动脉瘤 其它疾病 例数(%) 923 245（26.5%） 50 (5.4%) 191 (20.7) 179 (19.4%) 5 (0.5%) 24 (2.6%) 21 (2.3%) 2 (0.2%) 9 (1.0%)
表7. 曲美他嗪加用前后心绞痛分级及硝酸甘油消耗量的变化
随访1 随访2 随访3
药物联合治疗 325 运动诱发心绞痛 休息时心绞痛 每周心绞痛发作次数 每周硝酸甘油的消耗量 心绞痛分级 2.040.92
*p<0.001
323 212(65.6%) 80(24.8%) 4.65.0 6.36.9 2.20.9
优化心肌能量代谢
治疗缺血性心脏病
B北京
FACTORS INFLUENCING MYOCARDIAL ISCHEMIA
Байду номын сангаас
MYOCARDIAL O2 CONSUMPTION
• Heart Rate Contractility ••Heart Rate Systolic Wall Tension ••Contractility • Systolic Wall Tension DEMAND
表5. 923名冠心病患者的药物治疗情况
药物 使用人数（%）
血管紧张素转换酶抑制剂 长效硝酸盐类 阻滞剂 钙通道阻滞剂 阿司匹林 降脂药物 血管紧张素II受体拮抗剂 其他 长效硝酸盐类、阻滞剂和钙通道 阻滞剂三种抗心绞痛药物联合治疗
799（86.6%） 864(93.6%) 626(67.8%) 515(55.8%) 799(86.6%) 595(64.5%) 77(8.3%) 352(38.1%) 325（35.0%）