肿瘤血管生成的分子机制常用研究方法
疾病病理学的分子机制和研究方法
疾病病理学的分子机制和研究方法疾病病理学是研究疾病的发生、发展和转归的学科，它是现代医学领域中不可或缺的一部分。
疾病的病理过程涉及很多复杂的生物学、化学和物理学机制，这些机制与分子水平上的生物化学反应息息相关。
因此，疾病病理学的分子机制研究具有十分重要的实际意义，可以对医学治疗的效果产生重要影响。
疾病病理学的分子机制从根本上说是由各种不同的分子水平上的生物化学反应造成的。
这些反应可以涉及不同的蛋白质、酶或其他化学分子。
例如，肿瘤的发生和发展被认为是一系列精细调控的信号传导通路复杂互动的结果。
血管生长因子（VEGF）是参与血管生成的主要因子，在肿瘤细胞中的表达水平提升，会引起由于缺氧所激活的转录因子上调表达。
这导致肿瘤细胞极可能向四周成长并转移。
细胞周期调控也是肿瘤细胞增殖的关键因子。
周期蛋白D1(CD1)是在肿瘤细胞中被过度表达的一个基因，它能够启动细胞周期的G1/S转换，加速肿瘤细胞的增殖。
对于疾病病理学的分子机制研究，科学家们使用各种不同的研究方法。
其中，分子生物学和遗传学研究是其中最重要的一种。
分子生物学技术包括对基因表达水平进行的研究，包括定量实时PCR、DNA芯片和RNA测序等技术。
这些技术可以检测基因在疾病发生和发展中的表达变化情况。
例如，通过检测肿瘤细胞中基因表达，科学家们能够更好地理解肿瘤细胞至关重要的基因信号通路，从而为治疗肿瘤提供新的思路。
在遗传学研究中，科学家们将探索疾病病理学的分子机制与遗传学的联系。
通过研究特定的基因与疾病之间的关系，科学家们能够确定有哪些基因异常可能会引起疾病的发生和发展。
例如，痴呆与阿尔茨海默病有关。
阿尔茨海默病的发生与遗传基因的突变有很大的关系，其中可溶性β-淀粉样蛋白前体(SAPP)和胆碱乙酰转移酶(CHT)的基因突变事件都是阿尔茨海默病的发病因素。
此外，分子生物学和遗传学研究方法还可以为治疗疾病提供基础。
例如，在抗肿瘤治疗中，抑制VEGF的药物（如贝伐单抗）已成为采用抗VEGF治疗的常用药物，可以用于阻止肿瘤血管生成，起到抗癌作用、同时还可以结合别的免疫调节药物使用。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是目前肿瘤治疗领域的研究热点之一。
肿瘤的生长和扩散离不开血管系统的支持，抗血管生成治疗是通过干扰肿瘤血供来阻断肿瘤生长和扩散的一种治疗策略。
近年来，在肿瘤抗血管生成治疗领域取得了一系列的研究进展，本文将对这些研究进展进行概述。
1. 抗血管生成治疗的原理肿瘤生长和扩散需要大量的营养和氧气供应，而这些供应主要依赖于血管系统。
肿瘤细胞通过释放生长因子等物质促进新血管的形成，这一过程称为血管生成。
抗血管生成治疗就是通过干扰肿瘤新血管的形成和功能来阻断肿瘤的生长和扩散。
目前常用的抗血管生成治疗方法包括抑制血管生成因子的作用、阻断新血管形成的信号通路、抑制肿瘤细胞对血管生成因子的反应等。
近年来，抗血管生成治疗在肿瘤治疗领域备受关注，不断有新的研究成果涌现。
抗血管生成药物的研发是研究的重点之一。
目前已经上市的抗血管生成药物主要包括阿昔替尼、贝伐珠单抗、舒尼替尼等，它们通过不同的机制抑制肿瘤血管生成，已在多种肿瘤的治疗中取得了良好的疗效。
一些新型的抗血管生成药物也正在研究之中。
抗VEGF受体的多肽类抑制剂、抑制TIE2受体激酶的药物等，都显示出很好的抗血管生成效果，为肿瘤治疗带来了新的希望。
一些研究还发现，联合应用不同的抗血管生成药物可以取得更好的治疗效果。
阿昔替尼和贝伐珠单抗的联合应用在结直肠癌的治疗中取得了不错的疗效，为抗血管生成治疗的联合应用提供了新的思路。
随着抗血管生成治疗的不断突破，越来越多的抗血管生成药物被应用于临床。
除了作为单药治疗外，抗血管生成药物还被广泛地用于和放疗、化疗等其他治疗手段的联合应用中，取得了显著的疗效。
目前，抗血管生成药物在多种恶性肿瘤的治疗中都取得了良好的临床效果。
贝伐珠单抗在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤的治疗中都显示出较好的疗效，成为肿瘤治疗中的重要药物之一。
随着对抗血管生成治疗机制的深入研究，相信未来会有更多的抗血管生成药物被应用于临床，并为肿瘤患者带来更多的治疗选择。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展肿瘤是一种生长异常的细胞群体，它们在人体内的恶性病变往往成为生命威胁。
尽管现在医学技术已经比以前更加发达，但肿瘤的治疗仍然存在许多挑战。
肿瘤抗血管生成治疗就是一种新兴的治疗方法，近年来获得了广泛关注。
血管生成是指由已有血管内皮细胞、成纤维细胞和周质细胞所构成的新的血管形成过程。
肿瘤细胞能够通过产生一些促进血管生成的因子来促进自身生长和扩散，这就是所谓的肿瘤血管生成。
而肿瘤抗血管生成治疗，则是一种阻断肿瘤血管生成的方法，以实现抑制肿瘤生长扩散的目的。
过去，许多人用化疗和放疗来治疗肿瘤。
但是，这些方法的效果一般来说并不太好。
由于肿瘤细胞会逐渐适应这些治疗方法，它们往往会变得越来越难以治疗。
而肿瘤抗血管生成治疗则不同。
因为肿瘤细胞需要血管才能获得氧气和营养物，所以它们往往会在生长过程中产生大量的血管生成因子。
通过抑制这些因子的作用，肿瘤血管生成就可以被阻断，从而达到治疗肿瘤的效果。
目前，肿瘤抗血管生成治疗有多种方式。
最常用的方法是抗血管生成因子药物。
这些药物能够直接针对血管生成因子进行干预，从而达到阻止血管生成的作用。
另外，还有一种方法是使用抑制血管生成的抗体。
这种方法是将抑制血管生成的抗体注入体内，让其针对血管生成因子进行作用。
这些抗体种类不同，对血管生成因子的作用也不同，但最终都能够抑制肿瘤的生长扩散。
另外，还有一种比较新的方法是使用细胞治疗来进行肿瘤抗血管生成治疗。
这种治疗方法是将经过改造的白细胞注射到体内，让其与肿瘤细胞进行反应。
这些白细胞会通过产生一些抗肿瘤因子，最终实现抑制肿瘤的目的。
这种细胞治疗方法具有较高的靶向性和安全性，因此获得了科学家们的广泛关注和研究。
肿瘤抗血管生成治疗方法虽然有许多好处，但也存在一些缺点。
首先，它的疗效并不是百分之百的，即使是在一些晚期肿瘤的治疗中，也无法完全根治病情。
其次，这种治疗方法的费用较高，对于部分患者而言可能并不容易负担。
因此，为了进一步提高这种治疗方法的疗效和可行性，还需要进行更多的研究和探索。
肺癌的肿瘤血管生成和抗血管治疗
肺癌的肿瘤血管生成和抗血管治疗肺癌作为一种常见的恶性肿瘤，在世界范围内造成了许多患者的痛苦和死亡。
肿瘤生长和扩散依赖于血管供应，其中血管生成起着至关重要的作用。
抗血管治疗作为肺癌治疗领域的一个重要方向，已经引起了广泛的关注和研究。
本文将探讨肺癌中的肿瘤血管生成机制以及抗血管治疗的现状和前景。
第一部分：肺癌的肿瘤血管生成机制肺癌的肿瘤血管生成主要通过血管内皮生长因子（VEGF）信号通路来实现。
VEGF是一类重要的促血管生成因子，其作用通过结合细胞表面上的受体，如VEGFR1和VEGFR2来调控。
肺癌细胞产生并释放VEGF，诱导附近的血管内皮细胞分化并增殖，形成新的肿瘤血管。
此外，其他细胞因子和信号通路，如血小板衍生生长因子（PDGF）和血管紧张素等也参与了肺癌的血管生成过程。
第二部分：抗血管治疗在肺癌中的应用抗血管治疗是通过抑制肿瘤血管生成的过程来达到治疗肺癌的目的。
VEGF抑制剂是目前应用最广泛的抗血管药物，可通过干扰VEGFR的信号传导来抑制肿瘤血管生成。
例如，贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种人源化的单克隆抗体，与VEGF结合并阻断其结合VEGFR的能力。
临床试验表明，贝伐珠单抗可在缓解肺癌患者症状、延长生存期方面发挥积极的作用。
第三部分：抗血管治疗的挑战和前景然而，抗血管治疗在肺癌的应用中仍然面临着一些挑战。
首先，许多患者对于抗血管药物的治疗反应存在差异，甚至出现耐药现象。
其次，抗血管治疗可能引发一系列不良反应，如出血、高血压等，限制了其临床应用。
此外，肿瘤血管生成机制的复杂性以及抗血管药物疗效的不理想也是阻碍抗血管治疗进展的因素。
未来的研究将聚焦于解决这些挑战以及发展更有效的抗血管治疗策略。
例如，结合抗血管治疗与其他治疗手段，如化疗、免疫疗法等进行联合治疗，已被认为是一种潜在的解决方案。
同时，对肺癌肿瘤血管生成机制的深入探究和新的靶向药物的研发也将为抗血管治疗的进一步发展提供重要的支持。
肿瘤血管生成与抗血管生成治疗
肿瘤血管生成与抗血管生成治疗肿瘤是严重威胁人类生命健康的一种疾病，目前治疗肿瘤的方法有很多，但效果却不尽相同，有些治疗方法甚至在一定程度上会加重患者的病情，如化疗和放疗等。
为了更好地治疗肿瘤，科学家们研究出了一种新的治疗方法，即抗血管生成治疗。
本文将从肿瘤血管生成的机制、抗血管生成治疗的原理、应用情况等方面详细介绍这种治疗方法。
一、肿瘤血管生成的机制血管生成是人体内部一个复杂的过程，由于各种因素的调节，通常情况下是处于一种平衡状态。
但肿瘤却能够通过一定的机制破坏这种平衡状态，使得血管生成过度。
这种过度的血管生成是肿瘤的重要特征之一，可以提供肿瘤细胞所需要的营养和氧气，并且帮助它们迅速扩散、转移。
具体来说，肿瘤血管生成是由一种叫做血管内皮生长因子（VEGF）的物质调控的。
当人体器官组织缺乏氧气和营养物质时，会释放VEGF，这个物质能够刺激血管内皮细胞分裂和增殖，进而形成新的血管。
而肿瘤恰恰利用了这个机制，让被它包裹着的组织得到足够的营养和氧气，以此使它们不断生长和扩散。
二、抗血管生成治疗的原理根据上面的描述，我们知道VEGF是肿瘤血管生成的重要因素。
而抗血管生成治疗的原理正是通过抑制VEGF的生成和功能，减少肿瘤血管数量，以此来抑制肿瘤的生长和转移。
这也是它与传统的肿瘤治疗方式不同的地方，传统的方法主要是通过杀死癌细胞来达到治疗的效果。
在目前的抗血管生成治疗中，使用的主要药物是VEGF受体的抗体和VEGF结合蛋白。
这些药物能够与VEGF结合，从而阻止它与正常的受体结合，进而抑制其对肿瘤血管生成的调控。
此外，还有一些药物可以抑制VEGF的产生，或者阻止VEGF的信号转导等。
三、抗血管生成治疗的应用情况目前，抗血管生成治疗已经在临床上得到了广泛的应用。
该治疗方法的优势在于减少了对患者的毒副作用，同时不会像传统肿瘤治疗方式一样使得恶性肿瘤细胞对治疗产生抵抗性。
其主要的适应症是肝癌、结肠癌、肾癌和脑胶质瘤等癌症的治疗。
肿瘤血管生成的病理机制及其治疗研究
肿瘤血管生成的病理机制及其治疗研究肿瘤是一种威胁人体健康的疾病，它具有高度恶性和破坏性。
肿瘤的发生和发展离不开血管生成，肿瘤血管生成是肿瘤研究的热点之一。
本文将探讨肿瘤血管生成的病理机制及其治疗研究。
一、肿瘤血管生成的病理机制肿瘤血管生成是指肿瘤组织中新生血管的形成和发展过程。
肿瘤血管生成远远超过正常组织对新生血管的需求，其形成机制是复杂的，涉及多种细胞因子、生长因子和信号通路的调节。
1.细胞因子和生长因子的作用机制：在肿瘤血管生成过程中，多种细胞因子和生长因子发挥了重要作用。
VEGF（vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子）是导致肿瘤血管生成的最重要的因子之一。
VEGF通过与其受体VEGFR的结合，诱导内皮细胞增殖、迁移和血管形成。
除了VEGF之外，还有bFGF （basic fibroblast growth factor，基本成纤维细胞生长因子）、PDGF（platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子）和TGF-β（transforming growth factor- β，转化生长因子-β）等因子，也参与了肿瘤血管生成的调节。
2.信号通路的调节作用：多种信号通路在肿瘤血管生成中起到了重要的调节作用，其中最具代表性的是VEGF信号通路。
VEGF信号通路通过VEGFR结合VEGF，启动MAPK/ERK和PI3K （phosphatidylinositol-3-kinase）/AKT（protein kinase B）信号通路，进而促进内皮细胞的增殖、迁移和血管生成。
3.肿瘤微环境的作用：肿瘤微环境中的细胞、炎症因子和细胞外基质等，也参与了肿瘤血管生成的调节。
例如，肿瘤细胞释放的细胞外基质成分可以促进肿瘤血管生成，而TGF-β则通过调节肿瘤微环境中的细胞和分泌物，参与了肿瘤血管生成的调节。
二、肿瘤血管生成的治疗研究由于肿瘤血管生成在肿瘤发生和发展中起到至关重要的作用，因此肿瘤血管生成的治疗研究也是肿瘤研究的热点之一。
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径肿瘤是一种复杂的疾病，它的发生和发展不仅涉及肿瘤细胞本身的生物学特性，还受到宿主环境的影响。
其中，肿瘤细胞的循环和血管生成是影响肿瘤发展和预后的重要因素。
本文将探讨肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径。
一、肿瘤细胞循环的分子机制肿瘤细胞循环是指肿瘤细胞从原发部位进入循环系统并在远处形成转移病灶的过程。
肿瘤细胞从原发部位进入循环系统的方式有两种，一种是通过淋巴管系统转移，另一种是通过血管系统转移。
其中，血管转移是最常见的一种方式。
肿瘤细胞进入血管系统后需要克服多种复杂的生物学过程才能成功地在远处形成转移病灶。
这些生物学过程包括肿瘤细胞进入血管系统、避开宿主免疫系统的清除和在远处重新生长等。
肿瘤细胞循环的分子机制十分复杂，包括细胞黏附分子、细胞信号通路和基因表达等多个层面的调控。
例如，细胞黏附分子包括整合素、选择素、黏附分子等，它们能够调控肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附和转移。
特别是肿瘤细胞表面的整合素β1亚型，在肿瘤细胞转移的过程中发挥了重要作用。
该亚型的表达水平和功能异常会导致肿瘤细胞的黏附和转移受到抑制。
此外，细胞信号通路也是肿瘤细胞循环的重要调控途径。
例如，糖类结合球蛋白-1（galectin-1）通过激活NF-κB和AKT信号通路，促进肿瘤细胞的黏附和转移。
而表皮生长因子受体（EGFR）信号通路的激活则会增强肿瘤细胞对血管内皮细胞的黏附和血管内皮细胞的通透性。
二、血管生成的分子机制血管生成是指通过分化和增殖血管内皮前体细胞、形成管腔、分化和成熟血管的过程。
在肿瘤发展过程中，新的血管生成是不可避免的。
肿瘤细胞摄取足够的氧和营养物质需要高密度的血管供应，而新生血管的密度更高能够提供更多的养分和氧气，由此在部分情况下促进了肿瘤生长。
血管生成的分子机制也是极为复杂的。
它涉及许多促血管生成因子（如VEGF 和FGF）以及各种抑制血管生成因子（如TSP-1）等的相互作用。
血管生成的分子生物学调控机制研究
血管生成的分子生物学调控机制研究血管生成是一个复杂的过程，涉及到许多分子生物学调控机制。
在治疗心脑血管疾病和癌症方面，对血管生成机制的深入研究具有重要的意义。
下面，本文将从血管生成的定义、分子机制的发现等方面进行探讨。
血管生成的定义血管生成是指在生物体内形成新血管的过程，是组织生长和再生的基础。
血管生成主要通过两种方式进行：一种是形成新的血管，另一种是重建 arteriolar 和capillary 网络。
这两种过程包括内皮细胞分裂、血管生成素的作用、基质分解蛋白酶的分泌以及血管平滑肌细胞增殖等。
基本发现关于血管生成的基本发现，最早可以追溯到上世纪五六十年代。
当时，科学家们发现，肿瘤的生长需要血管的供应。
在二十世纪末，分子生物学技术的发展为血管生成研究提供了全新的手段。
以下是与血管生成相关的分子机制的一些发现。
VEGFVEGF 是血管生成的主要诱导因子，它可以促进内皮细胞的分裂和血管的增殖，并且参与基质分解和肿瘤血管的重建。
VEGF 在肿瘤血管生成中起着关键作用。
VEGF 的表达和生物学功能受到多种信号通路的调控。
例如，雌激素会促进VEGF 的表达。
VEGF 在选择性地下调调节细胞因子生长因子 1 的表达和活性中也发挥了重要作用。
抗癌药物 Sunitinib 可以通过阻断 VEGF 的信号通路来抑制肿瘤的生长。
Sunitinib 对一些肿瘤具有良好的疗效，因此成为了近年来研究的重点。
mTOR 信号通路mTOR 信号通路是当前研究的热点之一。
mTOR 信号通路是一个与细胞增殖和代谢有关的复杂机制。
在血管形成中，mTOR 可以通过促进蛋白质合成和细胞分裂来增强血管生成，因此成为了治疗肿瘤的目标。
PDGFPDGF 对血管生成也有重要作用。
它可以促进肌管的增殖和造血干细胞的扩增，从而促进血管的形成和修复。
PDGF 在心脑血管疾病中的逆转和修复过程中发挥了作用。
microRNAmicroRNA 也可以调控血管生成，通过调节血管生成素和其它信号分子的表达来影响血管芽的形成和内皮细胞的增殖。
肿瘤血管生成的分子机制与靶向治疗
肿瘤血管生成的分子机制与靶向治疗肿瘤是一种威胁人类健康的疾病。
据统计，全球新近确诊的癌症患者每年超过1,900万，其中疾病导致的死亡率占到人类死亡原因的第二位。
肿瘤在人体内长期存在，与正常细胞不同，肿瘤细胞不断繁殖，导致肿瘤部位新陈代谢紊乱，形成炎性及缺氧环境。
长期以来，人们在关注肿瘤细胞的治疗，但是肿瘤生长还涉及到另一个因素——血管生成。
肿瘤依靠新生血管滋养其生长，并将次生营养物输送至癌细胞，滋养癌细胞的生长。
了解肿瘤血管生成的分子机制，寻找适宜的药物，针对肿瘤血管生成靶向治疗，从根本上压制肿瘤的生长和扩散，不再依赖于肿瘤细胞的抑制，是目前肿瘤治疗领域的一个研究热点。
I.肿瘤血管生成的分子机制肿瘤血管生成分子机制的研究是一个复杂的过程，其涉及到微环境的多种细胞类型。
正常情况下，由于新陈代谢的需要，血管的生长具有更强的局限性，而在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞分泌多种因子，刺激周围血管生成新的小分支。
下面我们分别介绍一下相关分子基因和相关基因分子的作用。
1.VEGFVEGF，即血管内皮生长因子，是目前研究中被广泛应用的一种肿瘤血管生成因子，它是一个重要的血管生成调节分子，可以促进内皮细胞的增殖、迁移，以及血管的扩张，从而使肿瘤细胞获得更多的养分和氧气。
VEGF 是感受到缺氧后响应的一个调节因子，缺氧后周围细胞会释放高浓度 VEGF 分子，刺激周围微小血管的生长。
因此，某些种类的肿瘤，由于缺氧特性比较明显，因此通常呈现出更为频繁的血管生成。
但是一些药物或个体针对VEGF进行的干预治疗被应用于临床实践以后证明效果也普遍不一。
2.Angiopoietin-TieAngiopoietin-Tie 信号通路是血管系统中一个非常复杂的信号通路，包括Ang1，Ang2，Tie1 和 Tie2 对应的各种因子进行配对调控。
最近的研究表明，Ang-Tie 信号通路对肿瘤血管生成也具有重要作用。
Ang1 作为一种促进血管稳定的因子，可以刺激血管的成熟及其生存。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是近年来肿瘤治疗领域的热点之一，该疗法通过抑制肿瘤血管生成来阻断肿瘤的生长和蔓延，已经成为肿瘤治疗的重要手段之一。
随着科学技术的不断进步和研究的深入，肿瘤抗血管生成治疗的研究不断取得新进展。
本文将概述肿瘤抗血管生成治疗的研究进展，为读者提供最新的研究动态和科学信息。
一、肿瘤血管生成与肿瘤生长的关系肿瘤血管生成是指肿瘤细胞通过释放促血管生成因子（例如血管内皮生长因子VEGF）等物质来诱导周围组织的血管生成，从而为肿瘤提供充足的营养和氧气，促进肿瘤生长和转移。
抑制肿瘤血管生成成为了肿瘤治疗的重要策略之一。
二、抗血管生成治疗的策略抗血管生成治疗的策略主要包括两种：一是通过抑制血管生成因子的信号通路来阻断血管生成，例如使用抗VEGF抗体或VEGF受体激酶抑制剂；二是通过抑制肿瘤血管内皮细胞的生长和存活来破坏新生血管，例如使用血管生成抑制素、血管生成抑制因子和抗血管生成小分子药物等。
三、研究进展1. 抗VEGF抗体疗法抗VEGF抗体疗法是目前抗血管生成治疗的重要手段之一。
该疗法通过靶向结合VEGF来阻断其与VEGF受体的结合，从而抑制血管生成。
研究表明，抗VEGF抗体疗法在多种肿瘤的治疗中取得了显著的疗效，如结直肠癌、乳腺癌、肾癌等。
随着对该疗法的深入研究，科学家们不断优化抗VEGF抗体的结构和功能，以提高其对肿瘤的治疗效果。
2. VEFG受体激酶抑制剂除了抗VEGF抗体疗法，VEGF受体激酶抑制剂也是抗血管生成治疗的重要手段。
这类药物通过抑制VEGF受体的激酶活性来阻断血管生成。
目前已经有多种VEGF受体激酶抑制剂在临床上得到应用，如舒尼替尼、阿帕替尼等，取得了良好的临床疗效。
3. 多靶点联合治疗由于肿瘤血管生成的信号通路非常复杂，因此单一的抗血管生成药物往往难以达到理想的治疗效果。
近年来，科学家们开始探索多靶点联合治疗的策略，通过同时抑制多个血管生成信号通路来提高治疗效果。
肿瘤新生血管形成及分子机制研究
肿瘤新生血管形成及分子机制研究肿瘤是一种比较常见的疾病，它的发生和发展涉及到多种因素，其中新生血管形成是一个非常重要的环节。
新生血管形成的过程被称为血管生成，它是体内血管系统自我修复的一种方式，但在某些情况下，比如肿瘤的生长过程中，这种过程就会被恶性利用，促进肿瘤的生长和扩散。
因此，肿瘤新生血管形成及分子机制研究也成为了目前医学研究领域的一个热点。
肿瘤新生血管形成的主要过程包括：1. 血管内皮细胞的分裂增生和迁移；2. 血管内皮细胞的血管管腔形成；3. 血管内皮细胞和外周细胞等组成完整的血管管壁。
这个过程是相当复杂的，除了多种生物分子，例如细胞因子、生长因子、转录因子、非编码RNA以及一些信号通路等，它还受到细胞外基质的影响。
细胞外基质可以对血管内皮细胞的迁移和形态发生影响，同时也可以对血管管腔的形成和维持产生作用。
在肿瘤新生血管形成的过程中，VEGF（vascular endothelial growth factor）和FGF（fibroblast growth factor）是两个非常重要的生长因子。
VEGF在肿瘤血管生成的过程中发挥了关键作用，它通过激活下游的分子（比如Ras和Akt等）来促进血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，而 FGF可以增强VEGF的效应。
此外，炎症细胞和肿瘤细胞分泌的其他因子，比如IL-6、IL-8等，也可以导致血管生成的加快。
除了生长因子，还有一些细胞自身的分子机制也参与了肿瘤新生血管形成中的过程。
例如，血管内皮细胞和成纤维细胞都可以分泌一些金属蛋白酶，比如MMP-2和MMP-9等，这些蛋白酶可以降解基底膜和细胞外基质，从而促进血管内皮细胞的运动和管腔形成。
在肿瘤新生血管形成的研究中，也有一些关于基因和蛋白质表达的分子生物学研究。
近年来，研究人员利用某些基因工程技术（例如PCR，Western blotting和IHC等）在肿瘤样本和血液样本中检测到了一些与肿瘤新生血管形成相关的分子，比如VEGF、MMP-2、MMP-9等。
肿瘤血管生成的实验研究方法
!!作者单位"Q "###Q 杭州#浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科肿瘤血管生成的实验研究方法刘!容!周建英!!!摘!要"!血管生成在肿瘤的生长与转移中具有重要的意义(各种促血管生成因子与血管生成抑制因子之间的平衡与失衡是肿瘤血管生成重要的调控因素(血管生成的实验研究模型各自有其优缺点#根据研究内容来选择合适的研究方法非常重要(离体模型简便易行#容易定量研究#可用于初步研究#但需在体模型的研究来进一步证实(在体模型操作繁琐%耗时#但更接近体内复杂的血管生成过程(!关键词"!血管生成’肿瘤’实验研究方法R .3+’&$A #+A ($()#)&))&1)!#)$?3’4#.+S $P -&’1@-’49:8;&!<=8’<3>?86;-!&<3!@A8B -C -’8#<78D -!6<*>>-2-&<8B +36;-<&2#.78E -&’4$’-F 8!6-<@A 8B -C &2O C 7332#+&’4K 73,Q "###Q #G 7-’&!4,)-’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’2)"!(9>87>;9;<8<’6D I 7C ’(<<.G <!!血管生成$.9>87>;9;<8<&在肿瘤细胞的生长与转移中具有重要意义(缺乏血管生成表型的肿瘤#无法获得足够的氧和营养物质而往往处于/休眠0状态#获得血管生成的表型对于肿瘤细胞的增生和转移具决定性意义(对肿瘤血管生成的研究#不仅可用于预测肿瘤的预后#而且抑制肿瘤血管生成作为防治实体瘤生长与转移的靶点也有很大的前景(因此#肿瘤血管生成的研究在肿瘤治疗中意义重大(;!肿瘤血管生成调控的概述N ?.F E .89等)"*提出#在肿瘤组织从无血管期到血管期的生长过程中#肿瘤细胞分泌多种血管生成因子$.9>87>;98@J .@=7C <&#弥散于肿瘤周围组织中#附近的血管内皮细胞对这类化学趋化性刺激发生反应#包括血管基底膜降解%内皮细胞游走和增殖(此后的研究陆续发现肿瘤细胞还可诱导内皮细胞表达一些血管生成因子受体#以促进肿瘤血管生成(组织中存在的内源性血管生成抑制因子$.9>87>;9;<8<89?8A 8=7C <&#则以不同的机制作用于血管内皮细胞#对肿瘤血管生成起负调控作用(上述活性因子或来自于肿瘤细胞或来源于某种宿主细胞#故肿瘤血管生成受多种细胞的调控和影响(激活这些细胞并促使其释放促进血管生成的机制尚不十分明确#在已知的发生机制中认为缺氧是最主要的原因#肿瘤细胞的快速增殖导致其缺氧#缺氧可诱导多种促血管内皮细胞生长因子的分泌已被多项研究证实)!*(癌基因的激活%或抑癌基因的失活#也可通过促进肿瘤血管生成来影响肿瘤的演进(此外#!###年T 7>;E <=;89K 和]89f E ;C]\领导的研究组采用基因表达的系列分析$<;C 8.E.9.E G<8<7J >;9;;M F C ;<<879#’(V _&方法#比较研究了结直肠癌和正常肠黏膜血管内皮细胞的基因表达差异(结果发现了R $种差异表达的转录子#提示肿瘤血管生成和生理状态下的血管生成有明显不同)Q *(这一发现引起了血管生成和肿瘤治疗研究者的重视#但这种现象在肿瘤中是否普遍存在#不同组织学类型的肿瘤之间是否有差异#尚待探索(=!肿瘤血管生成的相关因子目前已分离和纯化了至少!#多种血管生成因子和相关因子#其中研究较为深入的是血管内皮生长因子$T _V Z &家族与碱性成纤维细胞生长因子$A Z V Z &(T _V Z 是特异性作用于内皮细胞的生长因子#在血管生成中作用可能是最为重要的(T _V Z 具有血管生长因子所应具备的全部特性#在体内外试验中均有血管生成作用)-*(T _V Z 的表达调节机制尚不完全明确#目前研究表明缺氧可引起T_V Z表达显著增加(T_V Z与肿瘤生长相关的直接证据是#多种人类肿瘤细胞$癌%肉瘤%神经胶质瘤&在鼠的移植瘤研究中#抗人T_V Z单克隆抗体几乎完全抑制了与肿瘤相关的血管生成)-*(其它动物实验也发现许多其它肿瘤的血管生成和肿瘤细胞生长被抗T_V Z的多种治疗方法所抑制#包括小分子T_V Z 受体信号转导抑制剂#反义T_V Z寡核苷酸#T_V Z 受体抗体%抗T_V Z<8+U(等)-#4#5*(几项研究发现抗T_V Z治疗结合化疗或放疗能大大提高抗肿瘤作用)-*(已经用于临床试验的抗T_V Z制剂有"人源化T_V Z单抗$C?DP.AT_V Z&%抗T_V Z+%!抗体%小分子T_V Z+%!信号转导抑制剂%可溶性T_V Z受体等(肿瘤血管生成还可通过非T_V Z依赖的途径#通过促进其它因子表达如A Z V Z(A Z V Z在体内分布很广#对内皮细胞%血管平滑肌细胞%成纤维细胞等有很强的促有丝分裂作用#在体内外均有促血管生成作用(现已证实A Z V Z能通过以下机制刺激肿瘤血管生成"促进血管内皮细胞的增殖和迁移#促进具有降解基底膜作用的蛋白激酶释放#促进内皮细胞形成管状结构’除此以外还能促进肿瘤细胞增殖和肿瘤转移)R*(但目前对A Z V Z的研究还有很多不明之处(>!肿瘤血管生成的抑制因子多项基础和临床研究发现去除原发肿瘤后#导致潜伏体内的微转移灶迅速生长#是由于原发肿瘤能分泌某些可溶性活性因子抑制了远处微转移灶的生长(血管抑素$.9>87<=.=89&是其中发现最早的因子#目前为止至少发现了!R种不同的蛋白质和小分子物质#因其在体内具有抑制肿瘤血管生成作用#统称为内源性血管生长抑制因子$;9H7>;97D< 89?8A8=7C<7J.9>87>;9;<8<&),#$*(研究发现血管生长抑制因子在体内的生物活性半衰期往往显著长于多种血管生成因子#使得血循环中血管生成抑制作用高于血管生成作用#远处微转移灶的血管生成被抑制(当原发肿瘤去除后#循环中抑制因子水平大大降低#微转移灶中血管生成因子与抑制因子的平衡被打破#使其获得血管生成表型而迅速增殖),*(在体内无血管组织中#血管生成抑制因子的水平很高而缺乏血管生成因子#多数正常组织中也有血管生成抑制因子存在(已知的内源性血管生成抑制因子几乎有半数是酶解产物#这些抑制因子最显著的特征之一就是它们都是较大的蛋白质分子的一个肽段(这些发现说明酶解过程可能是体内产生天然血管生成抑制因子所必不可少的一个阶段#这些从大的蛋白质分子酶解得来的抑制因子是目前研究的热门(血管生成抑制因子按其是否来源于细胞外基质可分为两大类"基质来源的内源性血管生成抑制因子如"血管内皮抑素$;9H7<=.=89&%.C C;<=;9%癌抑素$@.9<=.=89&%肿瘤抑素$=D I<=.=89&等’非基质来源的内源性血管生成抑制因子如"血管抑素$.9>87<=.=89&%组织金属蛋白酶抑制剂$6*P0&%干扰素$89=;C J;C79<&%白介素$89=;C E;D X89<&%血小板因子-$0Z-&%血小板反应素%E$=?C7I A7<F79H89%"# 6’0%"&等(不同的血管生成抑制因子可分别通过以下几条途径发挥作用"抑制血管生成因子或其受体#抑制细胞外基质的降解#抑制缺氧信号的转导#以肿瘤血管为靶标(?!肿瘤血管生成的实验研究方法为了研究肿瘤血管生成及其调控机制#分析血管生成因子与抑制因子的活性和作用#验证针对血管生成进行的肿瘤治疗措施等#需要建立血管生成的研究模型(目前研究血管生成的常用方法包括两大类#离体模型和在体模型(离体模型简便易行#便于观察#可用于初步研究#但不能反映在体环境#故其结果需经过在体模型的验证(?<;!血管生成的离体模型!可分为细胞水平与组织水平(?<;<;!细胞水平模型!内皮细胞在经过长期培养后会自行排列成/微血管样结构$@.F8E E.C G%E8X; <=C D@=D C;&0#可通过相位差显微镜以及穿透式电子显微镜的观察(目前常用于肿瘤血管生成的有三维胶分析法$=?C;;%H8I;9<879.E>;EI7H;E&与细胞共同培养模型$@7%@D E=D C;&#就是利用此现象来观察和评估药物及生长因子对于血管生成的影响(三维胶分析法是在原有的二维培养系统中加入细胞外基质$J8A C89>;E或I.=C8>;E或@7E E.>;9>;E&#使得原来在二维培养系统中黏附在培养皿的内皮细胞生长在基质中#形成三维培养系统#最大的优点是便于进行组织学切片与观察微血管的中空结构)"#*(细胞共同培养是将肿瘤细胞与内皮细胞共同培养于含有细胞外基质的培养系统#特点是共同培养时肿瘤细胞与内皮细胞发生互相作用#更接近在体模型)"##""*(但是两者共有的缺点是将内皮细胞的长期置于细胞外基质环境中培养#往往已被激活#离体培养人为因素影响较多#缺乏肿瘤微环境(其它模型还有" K7G H;9小室分析法$A7G A;9@?.I A;C.<<.G<&与B7D9H?;.E89>模型用于研究内皮细胞迁移能力# P.=C8M分析法$I.=C8M.<<.G<&用于研究内皮细胞形成管状结构的功能(?<;<=!组织水平模型!K C7B9等)"!*于"$$5年建立并完善了人胎盘血管段培养模型#不需加入外源性血管生成因子#其优点是具备类似在体模型的特征#能动态%立体观察微血管生成情况#但不能反映肿瘤微环境(?<;<>!其它模型!如器官培养(?<=!血管生成的在体模型!由于肿瘤血管生成的过程#除内皮细胞#尚受到多种细胞$以及细胞外基质的影响#甚至微循环中的多种体液因子都会对其产生作用#因此在体模型的研究非常必要(目前尚无最理想的在体模型#不同的模型有各自的优缺点#而且在体模型很难进行定量研究#有学者推荐采用两种不同的在体模型进行研究互相弥补不足之处)"Q#"-*(常用于肿瘤血管生成的在体模型有"角膜微囊分析法$@7C9;.EI8@C7F7@X;=.<<.G<&%鸡胚绒毛尿囊膜分析法$@?8@X@?7C87%.E E.9=78@I;I A C.9; .<<.G<#N(P&%肿瘤模型$=D I7CI7H;E<&等(?<=<;!角膜血管生成分析法!是将肿瘤细胞或包埋有干预因子的释放载体#置于无血管的动物角膜微囊中#然后观察血管生长情况(移植物生成新的血管#使肿瘤膨胀性生长’如果该血管被阻断#则肿瘤生长立即受阻(因其模拟肿瘤生长环境#能直接动态观察血管生成#一度被认为是血管生成在体研究的/金标准0)""#"Q*(但是仍不能克服炎症反应所致的假阳性#定量困难#操作有一定难度#费用昂贵#较适合初步筛选及定性的研究(?<=<=!鸡胚绒毛尿囊膜分析法!受精后的鸡蛋除去部分外壳以及壳膜#将含有药物或细胞的多聚化合物载体置于绒毛尿囊膜上#继续孵化一定时间后#利用立体显微镜或组织切片等手段观察对血管生成的影响(可用于评价接种物刺激绒毛尿囊膜血管增生的血管生成作用#分析研究促血管生成因子%抑制因子的活性和功能#还可以对接种物#如肿瘤组织%自身的血管生成进行研究#用于分析不同组织的血管生成活性和作用(N(P模型是研究血管生成较好的实验模型#其方法简便#成本低#并可用于进行大样本研究(缺点是实验前已有血管网存在#因此对环境中氧含量变化敏感#干扰实验结果’操作过程容易发生细胞损伤或激活炎症反应#而造成假阳性或假阴性’进行定量分析比较困难)$#"#*(?<=<>!肿瘤模型!将肿瘤细胞移植于免疫缺陷动物的皮下或原位组织内#形成移植瘤后进行药物干预#观察肿瘤生长的大小来验证抗肿瘤效果(由于肿瘤生长需依赖新生血管网#故该模型可用于抗血管生成的研究(对血供丰富或血供贫乏的肿瘤均适用该模型#化学诱导肿瘤也能适用)"Q*(该方法可通过肿瘤组织切片进行以下分析")_染色观察形态学与坏死的情况#P’K染色检测肌纤蛋白$J8A C89&来分析血栓形成#抗N^Q"+N^Q-免疫组化法评价微血管密度#0N U(法观察增殖情况#6[U_/法观察凋亡情况)"Q*(因此#该模型比鸡胚绒毛尿囊膜分析法有优势(不足之处是无法在活体上动态观察血管生成情况’接种于皮下的移植瘤很少发生转移#其实验意义不同于原位接种#而原位移植瘤因部位不同#实验难度差异较大(?<=<?!.9>87I7D<;模型!这是近年来建立的以绿色荧光蛋白$V Z0&基因作为活细胞分子标记#特点是无创性#并可以在活体动物进行肿瘤血管生成的动态观察(缺点是周围组织对V Z0荧光有淬灭作用#从而降低实验的敏感性’环境缺氧会降低V Z0的表达#而影响实验结果)"Q*(目前已经建立血管生成研究的在体模型还有"基质凝胶分析法$I.=C8>;E F E D>.<<.G<&%开窗分析法$@?.I A;C.<<.G<&%鼠背皮下气囊模型$H7C<.E.8C% <.@I7H;E&%仓鼠颊囊模型$?.I<=;C@?;;X F7D@? I7H;E&%眼前房移植瘤模型$.9=;C87C;G;@?.I A;C I7H;E&%兔耳室模型$C.A A8=%;.C@?.I A;CI7H;E&%盘状血管生成分析法$H8<@.9>87>;9;<8<.<<.G<&%鼠耳廓皮下移植瘤模型%基质植入模型$I.=C8.E8I F E.9= I7H;E&#中空纤维分析法$?7E E7BJ8A C;.<<.G<&是近年来新建立的)$*(其它较少应用模型有"海马鱼模型$f;A C.J8<?&%藻酸盐微珠释放分析法$.E>89.=; I8@C7A;.HC;E;.<;.<<.G<&%鸡胚卵黄囊模型$@?8@X ;I A C G798@G7E X<.@&%大网膜+肠系膜模型$7I;9=D I+I;<;9=;C8;<&%鼠腹膜模型$F;C8=79;.E I;I A C.9;&等)""%"Q*(C!结语与展望随着对肿瘤血管生成研究的深入#逐步认识到肿瘤血管生成的机制尚有许多未知领域(多种血管生成相关因子与血管生成抑制因子可相互作用#形成复杂的/血管生成网络$.9>87>;9=8@@.<@.H;&0对血管生成进行调控)"-*(因此#从理论上推测#仅仅抑制某种血管生成因子或添加某种血管生成抑制因子#无法有效地抑制肿瘤血管生成(然而#许多动物实验和一些临床研究的结果却显示#只对血管生成网络中的某一步进行有效干预#就能产生一定的抗血管生成效应(今后的研究如能彻底揭开肿瘤血管生成的机制#或许才能真正找到一种能完全抑制肿瘤血管以及肿瘤生长的治疗方法(参!考!文!献"!(9H;C<79(+#N?.F E.89P(3N79=89D7D<.9H H8<@C;=;I.=?;I.=8@.EI7H;E<7J=D I7C%89H D@;H.9>87>;9;<8<3K D E EP.=?K87E#"$$,#5#",4R%,$$3!!Z7E X I.9S3+7E;7J.9>87>;9<8<89=D I7C>C7B=?.9HI;=.<=.<8<3’;I89&9@7E#!##!#!$""4%",3Q!N C78MK#+.>7N#T;E@D E;<@DT#;=.E3V;9;<;M F C;<<;H89?D I.9 =D I7C;9H7=?;E8D I3’@8;9@;#!####!,$"""$R%!#!3-!Z;C C.C.U#V;C A;C)0#E;N7D=;C S36?;A87E7>G7JT_V Z.9H8=< C;@;F=7C<3U.=P;H#!##Q#$"55$%5R534!Z8E E;D C’#N7D C=89(#(8=%’8%(E8’#;=.E3’8+U(%I;H8.=;H 89?8A8=8797J:.<@D E.C;9H7=?;E8.E>C7B=?J.@=7C<;:;C;E G E8I8=< =D I7C C;<8<=.9@;=7.9=8.9>87>;98@=?C7I A7<F79H89%".9H<E7B< =D I7C:.<@D E.C8f.=879.9H>C7B=?3N.9@;C+;<#!##Q#5Q"Q$"$% Q$!!35!6.X;8‘#].H7I.=<D]#‘D f.B.‘#;=.E3(<I.E E89=;C J;C89> +U(=.C>;=89>:.<@D E.=7C;9H7=?;E8.E>C7B=?J.@=7C.<@.9@;C =?;C.F;D=8@<3N.9@;C+;<#!##-#5-"Q Q54%Q Q R#3R!U D>;9=P(#*7f f7+T3Z8A C7A E.<=>C7B=?J.@=7C%!3*9=S K87@?;I N;E E K87E#!####Q!"""4%"!#3,!&h+;8E E G P’#)7E I>C;9/#’?89>‘#;=.E3(9>87<=.=89".97:;E .9>87>;9;<8<89?8A8=7C=?.=I;H8.=;<=?;<D F F C;<<8797J I;=.<=.<;<A G./;B8<E D9>@.C@897I.3N;E E#"$$-#R$"Q"4%Q!,3 $!08.U#/8.9>b#+.>?D]3_9H7>;97D<89?8A8=7C<7J.9>87>;9<8<3 N.9@;C+;<#!##4#54"Q$5R%Q$R$3"#!’=.=79N(#’=C8A A E89>’P#6.f f G I.9’#;=.E3N D C C;9=I;=?7H< J7C.<<.G89>.9>87>;9;<8<89:8=C7.9H89:8:73*9=S_M F0.=?# !##-#,4"!Q Q%!-,""!刘剑平#侯梅3肿瘤微血管生成模型的应用现状3中国肿瘤# !##!#"""-4%-R3"!!K C7B9]S#P.G9;<’Z#K;f7<(#;=.E3(97:;E89:8=C7.<<.G J7C ?D I.9.9>87>;9;<8<3/.A*9:;<=#"$$5#R4"4Q$%4443"Q!).<.9S#’?9G H;C’^#K8A A G P#;=.E3e D.9=8=.=8:;.9>87>;9;<8< .<<.G<89:8:7%.C;:8;B3(9>87>;9;<8<#!##-#R""%"53"-!6798986#+7<<8Z#N E.D H8703P7E;@D E.CA.<8<7J.9>87>;9;<8< .9H@.9@;C3&9@7>;9;#!##Q#!!"54-$%54453$收稿日期"!##5%#4%"5*********************************************&!简讯!第二届北京协和呼吸病学峰会会议通知为了进一步提高我国呼吸病学的基础研究和临床诊治水平#促进国际交流#推动呼吸病学专科的发展#由中国医学科学院中国协和医科大学%北京协和医院呼吸内科%北京呼吸疾病研究所%北京朝阳医院%中国协和医科大学出版社期刊中心共同主办的/第二届北京协和呼吸病学峰会0将于!##R年-月!R日#Q#日在北京华润饭店召开(/第二届北京协和呼吸病学峰会0大会名誉主席为罗慰慈教授%钟南山教授#大会主席由著名呼吸病学专家朱元珏教授%王辰教授和蔡柏蔷教授担任#参加此次会议的国内外著名呼吸病学专家有数十位之多#充分保证了会议的高学术性(本次会议专家所做的报告以临床应用进展为主#密切结合呼吸内科临床(会议交流的主要内容为"慢性阻塞性肺疾病的新指南%支气管哮喘诊治进展%肺癌的现代诊断和治疗%肺血栓栓塞的诊治%呼吸危重症临床监护%机械通气管理及未来的发展趋势#肺部感染治疗的临床最新进展#内窥镜检查的最新技术及其并发症防治等#大会还特别在会议中安排了/协和疑难病例讨论分析0等特色讲座#使参会代表与演讲专家及时沟通#更直接的学习他们的新技术%新方法%新思维(我们真诚欢迎各位同仁莅临本次盛会#共同促进和加强各地医师间的学术交流#推动我国呼吸病学事业的发展(参会医师可同时获得国家医学继续教育’类学分和+类学分(会议将征集优秀论文#经专家评审后将在,国际内科双语杂志-正式发表(论文截至日期为!##R年Q月"日(会议联系地址"$"####4&北京东城区东单北大街5$号协和明日大厦,"#室;%I.8E"L8<?8B;8?.73 ?7=I.8E3@7I大会组委会联系人"纪时伟豪!电话"#"#%54"!Q$!,%5#,手机""Q Q55,Q Q R!Q传真"#"#%54"!Q$!4。
肿瘤血管生成的分子机制及治疗策略
特 别 关注 ・
Ｊ Ｍ ｅ ｄ Ｒ ｅ ｓ ， Ｆ ｅ ｂ ２ ０ １ ５ ， Ｖ ｏ １ ． ４ ４ Ｎ ｏ ． ２
肿 瘤 血 管 生 成 的 分 子 机 制 及 治 疗 策 略
韩 翠 翠 杨 莹 马 立 威 简 白 羽 岳 丽 玲 刘 吉 成
摘 要 血 管 生 成 在 肿 瘤 的生 长 、 侵 袭 和 转移 过 程 中 起 重要 作 用 ， 以 肿 瘤 血 管 生 成 为 治 疗 靶 点 已经 成 为 肿 瘤 治 疗 的 重 要 策
略 。肿 瘤 血 管 生 成 的分 子 机 制 十分 复 杂 ， 很 多 生 长 因 子 及其 信 号 通 路 在 肿 瘤 血 管 生 成 中 起 重 要 作 用 。
关 键 词 肿 瘤 血 管 生 成 抗 血 管 生 成 治 疗 策 略
中 图分 类 号 Ｒ ７ ３
文 献 标 识 码 Ａ
生长因子 （ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， ＶＥ ＧＦ），
成 纤维 细胞 生长 因子 （ ｉ ｆ ｂ ｒ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， ｂ Ｆ Ｇ Ｆ ） ，
Ｄ ＯＩ １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ３ ・ ５ ４ ８ Ｘ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ２ ． ０ ０ ３
１ ９ ７ １年 Ｆ ｏ ｌ ｋ ｍａ ｎ首 次 提 出“ 肿 瘤 生 长依 赖 于 血
生 长 因子 及其 受体 信 号 通 路在 肿 瘤 介 导 的 血管 生 成
一
ｔ ｏ ｒ ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ ） ， 转 化生 长 因子 （ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ ｇ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ，
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径肿瘤细胞循环和血管生成是肿瘤发展和转移过程中的重要环节。
肿瘤细胞循环指的是肿瘤细胞通过血液或淋巴系统进入体内其他部位的过程，从而形成远处转移灶。
血管生成是指新生血管在肿瘤周围形成的过程，提供肿瘤细胞所需的氧气和营养物质，同时还为肿瘤细胞的转移提供通道。
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径非常复杂，下面将从几个重要的方面进行介绍。
1.血管生成与VEGF家族：血管内皮生长因子（VEGF）家族是调控血管生成的重要家族基因。
VEGF主要包括VEGF-A、B、C、D和血管内皮生长因子蛋白表达赖氨酸酶（VEGF-E）。
VEGF-A是其中最重要的成员，能够促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
这些VEGF通过结合细胞上的受体，如VEGFR-1、2和3来介导血管生成过程。
2.血管生成与炎症因子：炎症过程中产生的一系列炎症因子也能够调控血管生成。
例如，肿瘤组织中过度表达的白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）会刺激血管内皮细胞的增殖和迁移。
此外，还有一些其他的炎症因子如炎症相关因子-α（LIF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）等也被发现参与血管生成。
3.血管生成与纤维蛋白溶酶系统：纤维蛋白溶酶系统也是调控血管生成的重要机制之一、纤维蛋白溶酶系统由纤维蛋白溶酶原、纤维蛋白溶酶原激活物和纤维蛋白溶酶原激活物抑制物等多个组分组成。
当肿瘤组织需要血管生成时，纤维蛋白溶酶原会被激活为纤维蛋白溶酶，进而降解基底膜，为新血管的形成提供通路。
4. 血管生成与肿瘤相关因子：在肿瘤组织中，还有一些特殊的肿瘤相关因子也参与了血管生成的调控。
例如，肿瘤壮观霉素（Angiopoietin）家族成员是促进血管生成的重要因子。
调控血管生成的另一个重要因子是肿瘤血管内皮生长因子（Angiopoietin-like proteins），这些蛋白质被认为是VEGF和Angiopoietin成员的功能对抗物，其作用机制值得进一步研究。
抗肿瘤血管生成药物的研发及临床试验研究
抗肿瘤血管生成药物的研发及临床试验研究研究方案：抗肿瘤血管生成药物的研发及临床试验研究1. 研究目的和背景抗肿瘤药物的研发与临床试验是当前医药学领域的重要课题。
肿瘤的生长和扩散离不开血管生成的支持，因此抗肿瘤血管生成药物研发的目的在于阻断肿瘤的血供，抑制其生长和扩散。
本研究旨在通过研究抗肿瘤血管生成药物的新方法和新观点，为解决实际问题提供有价值的参考。
2. 研究方法（1）药物筛选实验：根据已有的文献研究成果，选择已开发或正在开发的抗肿瘤血管生成药物，进行初步的体外筛选实验。
通过细胞生长抑制实验、管腔形成实验等方法，评估不同药物对肿瘤血管生成的抑制效果。
（2）药物特性评价实验：选取几种表现出较好抑制肿瘤血管生成效果的药物，从毒性和稳定性等方面对其进行多角度评价。
通过细胞毒性实验、动物实验等方法，评估药物对正常细胞的毒性和对肿瘤细胞的选择性。
（3）机制研究：选取表现出较好抑制肿瘤血管生成效果的药物，研究其抑制肿瘤血管生成的机制。
采用细胞信号通路实验、蛋白质相互作用实验等方法，探究药物对关键靶标的作用机制。
3. 实验设计（1）筛选实验设计：选择不同剂量的药物处理组和对照组，分别进行细胞生长抑制实验和管腔形成实验。
根据实验结果，评估药物对肿瘤血管生成的抑制效果。
（2）药物特性评价实验设计：选择不同剂量的药物处理组和对照组，进行细胞毒性实验和动物实验。
分别评估药物对正常细胞的毒性和对肿瘤细胞的选择性。
（3）机制研究实验设计：选择适当的药物处理时间和剂量，进行细胞信号通路实验和蛋白质相互作用实验。
通过Western blotting、免疫组化等方法，检测靶点的表达和与药物的相互作用。
4. 数据采集与分析（1）筛选实验数据采集与分析：记录不同药物处理组和对照组的细胞生长抑制和管腔形成情况，计算药效值和抑制率。
采用统计学方法进行数据分析和药效学评价。
（2）药物特性评价实验数据采集与分析：记录不同药物处理组和对照组的细胞毒性和动物实验结果，计算IC50和LD50等指标。
肿瘤血管生成与治疗
肿瘤血管生成与治疗肿瘤是一种生长异常、对身体有害的疾病，由于缺乏足够的氧和营养物质，肿瘤的细胞必须依赖血管的血流来维持生存。
因此，血管生成在肿瘤的发展过程中至关重要。
本文将重点探讨肿瘤血管生成的机制以及与之相伴随的治疗。
1. 肿瘤血管生成的机制肿瘤血管生成是指肿瘤组织内新生血管的形成，促进肿瘤细胞生长、增殖和扩散。
正常情况下，血管生成是一种调节性的过程，只在生长发育、修复伤口和女性生殖器官的周期中发生。
然而，肿瘤细胞可以通过分泌生长因子和细胞外基质分子，刺激周围正常细胞和免疫细胞进一步促进血管生成，使得肿瘤细胞可以获得更多的养分和氧气，从而推进肿瘤生长。
肿瘤血管生成主要由两种机制控制：细胞生长因子和转移性细胞因子。
细胞生长因子可以通过细胞膜结合，刺激内源性受体，从而传达细胞增长的信号。
转移性细胞因子则与细胞外膜结合，通过介导胶原稳定化、血管新生和绒毛屏障的破坏，刺激肿瘤血管生成。
2. 治疗肿瘤血管生成的方法对于肿瘤血管生成的稳定性控制，采取针对血管生成因子的血管生成抑制剂，可阻止血管生成和肿瘤的生长。
目前，临床上应用最广泛的血管生成抑制剂是抗血管生成生长因子抗体，如贝伐珠单抗、雷卓替尼、舒降伐单抗等。
这些抗体通常通过阻断VEGF-A/M也就是血管生成生长因子A通过激活VEGFR-2等促进肿瘤血管生成的生理过程，达到抑制肿瘤血管生成的治疗效果。
实际上，不同的肿瘤细胞类型和不同的环境下，肿瘤血管生成机制会有所不同。
因此，在治疗方案中采用多种针对性的方法是很有必要的。
例如转移性细胞因子是一种直接介导血管新生的分子，因此针对性抑制这些分子的药物也是近年来被广泛研究的新方向，如angiopoietin-1/Tie-2、integrin等。
理论上，阻止转移性细胞因子的介导作用，会比单纯抑制生长因子的方式有更加有效的抑制作用。
3. 结语肿瘤的治疗需要综合考虑多种因素，包括肿瘤的类型、病情、病程、个体差异等。
肿瘤血管生成是肿瘤生长的重要关键因素，对其逐个击破是治疗成功的一个前提。
肿瘤细胞分泌因子促进血管生成机制
肿瘤细胞分泌因子促进血管生成机制一、肿瘤细胞与血管生成的关系肿瘤细胞的生长和扩散依赖于充足的血液供应，而血管生成是肿瘤获取营养和氧气的关键途径。
肿瘤细胞通过分泌多种因子来促进血管生成，这些因子包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。
这些因子能够激活血管内皮细胞，促进其增殖、迁移和形成新的血管结构。
1.1 肿瘤微环境中的血管生成肿瘤微环境是一个复杂的系统，包括肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及细胞外基质等。
在这一环境中，肿瘤细胞与周围细胞和基质相互作用，共同影响血管生成的过程。
肿瘤细胞分泌的因子能够改变微环境，使其更有利于血管生成。
1.2 血管生成因子的作用机制血管生成因子通过与血管内皮细胞表面的受体结合，激活下游信号通路，促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
例如，VEGF与其受体VEGFR结合后，能够激活PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/ERK等信号通路，促进血管内皮细胞的存活和增殖。
1.3 肿瘤血管的特殊性肿瘤血管与正常血管相比，具有不规律的形态、不稳定的血管壁和异常的血流动力学特性。
这些特点使得肿瘤血管更容易发生渗漏，为肿瘤细胞的侵袭和转移提供了条件。
二、肿瘤细胞分泌因子的分类与功能肿瘤细胞分泌的因子种类繁多，它们在促进血管生成中发挥着不同的作用。
以下是一些主要的肿瘤细胞分泌因子及其功能：2.1 血管内皮生长因子（VEGF）VEGF是促进血管生成的最关键因子之一。
它能够促进血管内皮细胞的增殖、迁移和血管管腔的形成。
VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等，它们通过与不同的VEGFR受体结合，发挥不同的生物学功能。
2.2 成纤维细胞生长因子（FGF）FGF家族包括多种成员，如FGF-1、FGF-2等，它们通过与FGFR受体结合，促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
FGF还参与调节细胞外基质的合成和降解，影响血管的稳定性。
肿瘤血管生成的机制与治疗研究
肿瘤血管生成的机制与治疗研究肿瘤是一种严重危害健康的疾病，世界卫生组织估计全球每年有900多万人死于癌症。
肿瘤内的血管生成（angiogenesis）是一种供应肿瘤需要的血管，是肿瘤发展的关键因素之一。
因此，研究肿瘤血管生成的机制以及开发相关治疗方法具有重要意义。
一、肿瘤血管生成的机制血管生成是指新生的血管从已有的血管或内皮细胞外形成，这一过程涉及许多调节因子和信号通路，并且与肿瘤细胞、肿瘤微环境、炎症及免疫系统的相互作用密切相关。
肿瘤血管生成的机制主要包括以下三个方面：1.肿瘤血管生成的刺激因子：血管内皮生长因子（VEGF）和血小板源性生长因子（PDGF）等是促进血管生成的主要分子。
2.血管生成的抑制因子：血管抑制素（endostatin）、血管基底膜抑素（angiostatin）等是已知的促进机体对肿瘤血管生成的负反馈调节因子。
3.肿瘤细胞和其微环境的相互作用：肿瘤细胞中的遗传变异、表观遗传改变和激素受体的作用如ER/PR等可引起VEGF等血管生成分子的异常表达。
肿瘤微环境中的炎症、氧化应激和蛋白质降解等因素也可对血管生成产生影响。
二、治疗肿瘤的方法通过研究肿瘤血管生成的机制，可以开发治疗肿瘤的方法。
目前，治疗肿瘤的方法主要包括：化学治疗、放疗、手术治疗、免疫治疗、靶向治疗等。
其中，针对肿瘤血管生成的靶向治疗，是近年来得到广泛关注和持续发展的研究方向之一。
靶向治疗主要针对肿瘤细胞表面和其周围的血管生成环境中的特异分子，以抑制肿瘤生长和扩散。
已经通过临床试验的一些肿瘤靶向治疗药物则主要促使肿瘤血管生成的阻遏，抑制肿瘤生长，并达到治疗效果。
比较典型的肿瘤靶向治疗药物就是阻断VEGF对内皮细胞的刺激，抑制血管生成及肿瘤生长的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
目前，这类药物在临床试验中的疗效已得到证实，并已成为肾癌和结直肠肿瘤的治疗药物。
三、需要更深入的研究一个多年的长期临床实践表明，肿瘤靶向治疗不同于传统的化学治疗、放疗和手术治疗等，这种治疗方式的缺陷也越来越明显。
肿瘤血管发生与治疗的分子机制研究
肿瘤血管发生与治疗的分子机制研究肿瘤是人类健康的严重威胁之一，而血管则是肿瘤生长和转移的“温床”之一。
在肿瘤组织之中形成的血管系统与正常的血管系统有着明显的不同，它们组织紊乱、形态异常、结构松散，并且其对化学治疗的抵抗性非常强。
因此，研究肿瘤血管的特性以及其和肿瘤治疗间的关系，对于我们治疗肿瘤具有非常重要的意义。
肿瘤血管的发生肿瘤细胞造成的肿瘤微环境的表观遗传学改变可以促进肿瘤血管的组织新生，使得肿瘤细胞获得了血液供应以及氧气和营养物质的供给。
研究发现在肿瘤血管的形成过程中，VEGF、PDGF、FGF、TGF-α等多种生长因子、细胞因子以及其受体的作用至关重要。
其中，一类重要因子是VEGF，它能够在肿瘤细胞与周围正常细胞间进行信号传导，并促进内皮细胞生长、分裂以及肿瘤血管的分支和扩张。
肿瘤细胞产生了大量的VEGF，能够刺激新的血管叶形成，同时它也会对周围的成熟血管进行渗透，穿过基底膜并进入成熟的血管系统。
在肿瘤靶向治疗中，抑制VEGF能够有效地抑制肿瘤血管生成，促进肿瘤组织缺氧和坏死，从而抑制肿瘤的生长。
肿瘤血管的治疗肿瘤血管诊疗是一种肿瘤治疗的重要方式，可以通过抑制血管生成、降低血管通透性以及血管萎缩等方式来治疗肿瘤。
其中，一类重要的治疗方式是抑制VEGF信号通路，例如使用VEGF-A 抗体和VEGF受体抗体，可以抑制肿瘤血管的生成并改善肿瘤患者的生存质量。
此外，还有一些其他的治疗方式，例如利用皮下注射进行直接治疗、使用RNA干扰技术对VEGF进行靶向阻滞、多靶点的抗肿瘤治疗等。
同时，抗VEGF治疗也伴随着一些副作用如高血压、蛋白尿、出血等。
为了改善抗VEGF治疗的效果，目前研究者们也在探索新的治疗方式。
例如，在肿瘤血管和血管敏感性的调控方面，美国研究人员提出使用neurotrophins和差异性靶向密度的VEGF-A 受体，将有望提高抗肿瘤治疗的疗效和耐受性。
未来展望随着分子生物学和生物信息学的不断进展，肿瘤血管发生与治疗的研究也将得到更加深入的探究。
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2．VEGF受体类型：VEGF只有与其特异性受体结合后才 能发挥生物学功能。目前，已鉴定并克隆出3种受体，
即VEGF受体l (VEGFR-1，又称flt-1)、VEGF受体2
(VEGFR-2，又称flk-1或KDR)及VEGF受体3 (VEGFR-3又称flt-4), 均属酪氨酸激酶受体，称为Flt 家族。前两种受体一般只表达于血管内皮细胞表面， 但偶尔在其它类型细胞，如肿瘤细胞中也有表达；
细胞和间质构成，后者主要包括血管、淋巴管、结
缔组织、炎细胞及细胞外基质等成分。其中血管和
结缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。
肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过血管生
成(angiogenesis)和淋巴管生成(1ymphangiogenesis)
实现的，并在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起 重要作用。
已有研究证明，肿瘤血管生成活跃程度
分别由206、189、165、145和121个氨基酸组成。其中
以VEGF165最具特征性，其次是VEGF121二者均为可溶性
分泌蛋白，扩散力强，易于到达靶细胞。
生长因子(placentor
growth factor，PIGF)，VEGF-B(VEGF相关因子，
家族成员。 Ets-1与新血管形成：血管周围基膜的分解和内皮细 胞本身的迁移力是血管生成的两个关键因素。前者主 要与MMPl有关，后者则主要与Ets-1有关。
已发现的4种典型的血管生长因子aFGF、bFGF、 VEGF及EGF都能调节人脐静脉内皮细胞(HUVECs)、
ECV-304细胞以及人网膜微血管内皮细胞中的ets-1
肿瘤血管生成的分子机制 及常用研究方法
肿瘤血管生成的分子机制及常用研究方法
主要内容: 第一节 肿瘤血管生成的基本过程 第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性 第三节 肿瘤血管生成的调控机制
第四节 抗血管生成疗法在肿瘤治疗中的应用
第五节 肿瘤血管生成常用研究方法
人体肿瘤大部分为实体瘤。实体瘤瘤组织由瘤
二. 血管生成抑制因子
（一）大分子蛋白前体酶解片段
(二)细胞因子
（三）丝氨酸蛋白酶抑制剂
（四）组织金属蛋白酶抑制剂
（五）抑癌基因
肿瘤血管生成受多种血管生成因子(angiogenic factors)和血管生成抑制物(angiogenesis inhibitors) 的调控。肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧刺
5. MMPs激活与癌的浸润和转移：多数癌组织中潜
在型MMP-2的激活程度是癌发生转移的重要指标。
因此检测癌组织内MMP-2活化酶MT-MMP对癌的治疗
具有重要意义。
(三) Ets家族成员
Ets原癌基因于1983年分别在不同的实验室中分离
成功。迄今发现至少有Ets-1、Ets-2等11种Ets基因
②血管部位细胞外基质改变、基底膜降解， 内皮细胞芽生、增殖和迁移； ③新生内皮细胞索形成管 状毛细血管襻及管腔； ④新生血管管腔的贯通。
(二)肿瘤血管生成的过程 1．肿瘤生长的阶段性
①无血管期(avascular
(prevascular phase)
phase)或称血管前期
肿瘤直径不超过1～2mm
②血管期(vascular phase)
肿瘤迅速生长并发生转移
2.肿瘤血管的起源 肿瘤中的血管可能有3种来源：
①血管生成:以两种方式发生,一是肿瘤细胞团先处于
无血管期生长，后因缺氧而产生大量血管生成因子， 从而诱导血管生成；另一种是瘤细胞先依赖宿主组织 已存在的血管生长，继而出现瘤内血管消退，然后再 因缺氧诱导血管生成因子作用而发生血管生成。
→新生毛细血管形成并连通。
第二节
肿瘤微血管形态和生物学特性
肿瘤微血管不仅在形态上不同于正常血管，而且
在生物学功能上也有其特殊性。
一．肿瘤微血管形态表现 肿瘤组织内新生的微血管一般遍布整个肿瘤组织， 但分布上并不均一。血管生成最活跃、微血管密度最 高的区域被称为所谓“血管热点区”(hot spots)，
②血管套叠性生长
③内皮祖细胞(endot helial progenitor cell ,EPC) EPC 为 血管内皮细胞的前体细胞,参与胚胎的血管生成,也称 为成血管细胞。EPC 主要来源于骨髓, 表达CD133 、 CD34和VEGFR2。 3．肿瘤血管生成的过程 瘤细胞和巨噬细胞→血管生成因子(VEGF) 等→小血 管或毛细血管伸展→内皮细胞迁移形成毛细血管芽
目前发现ECM糖蛋白有10余种，如层粘连蛋白、纤维
粘连蛋白(fibronectin，FN)等。其中FN主要分布于皮
肤、肌腱、血管壁和骨基质等组织。
多数ECM糖蛋白具有粘附功能，这种功能的发挥
与其分子内部含有的某些特殊的蛋白片段有关，通过
这些片段，ECM糖蛋白就可以与细胞及ECM其它成分结
合，参与细胞的粘附、迁移、生长和分化。
肿瘤细胞可直接与血管管腔相连。
肿瘤血管的结构缺陷是这些血管具有高通透性的
结构基础，也是肿瘤转移途径之一。不同类型肿瘤间 质血管没有本质区别，但在形态和数量上却有不同。
生长活跃的恶性肿瘤常富于血管。如内分泌肿
瘤、肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、破骨细胞瘤、胶质
母细胞瘤和肝细胞癌等。
不同肿瘤血管的形态又有一定的差异，如胶质
4.MMPs在不同癌组织中的表达：人类癌组织种类繁多，
研究癌细胞所产生的各种MMPs分子的特点及其在各种
癌组织中的分布情况，对了解癌的浸润和转移过程有
重要意义。已有资料表明，不同种类的癌细胞所表达
的MMPs分子种类和表达量也不相同。例如:
乳腺癌:MMP-7，-8及-13表达量明显高于正常
乳腺组织。
(二) 细胞外基质与基质金属蛋白酶
1.细胞外基质：人体各种组织均由细胞外基质
(extra cellular matrix，ECM)构成支架，根据其
分布部位、组成成分及功能的不同可将其分为基
膜(BM)和间质结缔组织两大类。 ECM成分由4大家族组成：胶原蛋白、蛋白多 糖、弹性蛋白、ECM糖蛋白。
对组织病理分级、放射治疗以及在预后判断
上都有重要的评估价值。
第一节
肿瘤血管生成的基本过程
一、血管生成现象 1945年Algire提出了“肿瘤血管生成(tumor
angiogenesis)”或“血管新生化(neovasclarzation)”概
念。对血管生成重要性的认识，特别是提出“肿
瘤生长依赖于血管生成”观点，始于1971年
而且能促进内皮细胞产生并调节纤溶酶原激活物
及其抑制因子；增加血管通透性等特性，在血管
生成中发挥重要作用。
VEGF在几乎所有的人体肿瘤和肿瘤细胞株中皆 有过表达。VEGF及其受体在肿瘤中的表达常与肿 瘤分化程度密切相关。大多数实体瘤VEGF基因均 有过表达，VEGF165 、VEGF121两种VEGF最常见。
2. 基质金属蛋白酶的家族成员：随着现代基础医 学科学理论和实验技术的飞速发展，大量的MMPs被
发现、分离、纯化及测序。它们广泛地分布于动植
物界，几乎能降解所有生物体内的ECM成分。到目
前为止，MMPs家族至少包含20种酶，而且其新成员
仍在继续增加。
3. 基质金属蛋白酶的促新血管形成作用：电镜观察
显示，新的毛细血管围成环状及新合成的细胞外基
质成分沉积、铺垫后，血管环前端新合成的BM就开
始了MMPs所介导的蛋白水解过程，内皮细胞迁移将
始于局部水解，形成一个新的毛细血管芽，随后又 经历了一系列细胞外蛋白水解酶的活化与抑制的动 态循环。体外细胞培养发现，当将人脐静脉内皮细 胞培养于BM样物质上时，内皮细胞很快排成直线， 围成管状，编织成血管网。
Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。
血管生成是指活体组织在已存在的微血管
床上芽生出新的以毛细血管为主的血管系统的
过程。有别于胚胎时期由早期内皮细胞分化形
成新血管的过程即血管形成(vasculogenesis) 。
二．肿瘤血管生成的基本过程
(一)血管生成的基本步骤：
①血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失衡， 导致内皮细胞激活，产生血管生成表型；
子。 离体条件下，葡萄糖缺乏亦是VEGF表达的诱因。
VEGF在肿瘤坏死灶周边常呈强表达。
肿瘤中诱生型一氧化氮合酶(iNOS)表达水平常
与VEGF呈正相关，NO与VEGF之间具有相互调节作用。
多种癌基因的激活通过上调VEGF表达而诱导血管 生成，失活的抑癌基因(如突变型p53基因)也参与了 VEGF介导的血管生成过程。
这也是进行肿瘤微血管密度测定的选择区域。很多肿
瘤的微血管新生主要分布在肿瘤生长活跃的边缘。
肿瘤的新生血管分布上常常无规律，分支紊乱， 管腔不规则，表现为狭窄、扩张或扭曲。新生血管呈
血窦状、条索状，管壁薄，甚至仅有一层内皮细胞；
或管壁很厚，但结构上仍然不完善。内皮细胞比较幼
稚，细胞间常有裂隙，且缺乏基底膜，有时血管外的
在VEGF家族中，VEGF-C和VEG-D既可诱导血管生
成，又可诱导淋巴管生成。已有研究报道，人体多 种肿瘤细胞高表达VEGF-C。体内转基因实验也证实， 肿瘤细胞VEGF-C的高表达能选择性地诱导肿瘤组织 淋巴管生成。
肿瘤组织中的VEGF-C和VEGF-D还来源于浸润的巨
噬细胞。
缺氧是许多细胞系产生VEGF的一个强烈的诱导因
VEGF-related factor，VRF)，VEGF-C(VEGF相关蛋 白，VEGF-related protein，VRP)，以及VEGF-D／ FIGF和VEGF-E等成员，它们共同构成VEGF家族。 VEGF主要由血管周围的细胞产生，并通过旁分泌机 制作用于内皮细胞，在促进血管形成、抑制内皮细胞 的凋亡及提高血管通透性等方面发挥重要作用。