T淋巴细胞

2. CD4和CD8
(1)CD4
T细胞的协同受体
胞外区 含4个Ig V样功能区
结构：单链
可分
跨膜区
胞内区
功能：①作为CAM与MHC-Ⅱ类分子结合； ②胞内区与PTK相连，激活T细胞； ③HIV受体。 (2)CD8 胞外区 1个Ig V样功能区、连接肽
结构：异二聚体 跨膜区
胞内区 功能：①作为CAM与MHCⅠ类分子结合；
CD4和CD8分子-协同/辅助受体(co-receptor)
协同刺激分子受体(costimulatory receptor)
协同刺激：协助T细胞对抗原刺激后的活化（使其完
全活化）
抗原肽-MHC复合体 + TCR 抗原刺激第1信号 －初步活化 协同刺激分子 + 协同刺激分子受体 协同刺激 第2 信号 －完全活化
与未成熟T细胞(胸腺细胞)的相互作用
(2)胸腺基质细胞分泌多种CKs(IL-1,6,7)和胸腺激素，诱导
胸腺细胞分化
(3)胸腺细胞自身分泌多种CKs(IL-2,4)对自身细胞的作用
(4)胸腺基质细胞表面的MHC分子和自身抗原肽对T细胞的 选择作用
2．胸腺细胞分化发育的程序
(1) 前胸腺淋巴细胞 (pre-T) 指进入胸腺而尚未表达T细胞标记的pre-T 表达：末端脱氧核苷转移酶(Tdt), CD7 (2) 早期胸腺细胞（双阴性细胞，DN） 位于：胸腺皮质外层 表达：CD2、CD5和胞浆CD3

1. T细抗原受体(TCR)复合物 •TCR-CD3复合物 是T细胞抗原受体与一组CD3
分子以非共价键结合而形成的复合物，是T细胞识 别抗原和转导信号的主要单位。 •TCR有α、β 、γ、δ四种肽链，每条肽链均有 可变区(V区)和稳定区(C区) 。据TCR异二聚体的不 同组成，可分为TCRαβ和TCRγδ两种类型 •T细胞活化的第一信号: TCR特异性识别结合于 MHC分子凹槽中的抗原肽

意义：
去除自身反应性T细胞（TCR针对自身） 保留具有多样性的抗原反应性T细胞。
TCR 基本结构
T 细胞
ab -TCR
抗原肽
αβ链——T细胞 γδ链——T细胞
MHC
抗原递呈细胞（APC）
T细胞受体（TCR）的发育
TCRα和β链基因重排：αβT细胞约占T细胞
95％～99%，γδT细胞约占1％～5%。 胸腺细胞在双阴性（DN）阶段时期（即 CD44low CD25+阶段），β链基因开始重排， 表达β链蛋白，并与前T细胞替代α链PTα（Pre T Cel1α）组装成PTα：β二肽链，表达于细胞 表面（此时细胞增殖活跃，IL-7R的表达对这 个时期的分化发育至关重要）； 分化至CD4 + CD8 + PTα：βCD3low的双阳性 （ DP）阶段，细胞停止增殖，α链基因开始重 排，并表达有功能性的TCRαβ。
②胞内区与PTK相连，激活T细胞。
CD4和CD8表达分类
CD4+ T细胞 CD8+ T细胞
表型
识别抗原肽 MHC限制性 Th Tc
CD3+CD4+CD813-17AA MHC-II类分子 +++ +
CD3+CD8+CD48-10AA MHC-I类分子 +++
CD4+ T细胞与CD8+ T细胞的比较


双阳性细胞（DP，TCR+CD4+CD8+）
阳性选择（获得MHC限制性） 和阴性选择（获得自身耐受） 成熟的单阳性细胞(CD4T和CD8T细胞）
T
双阴细胞 CD4-8-/gdTCR
CD3 gdTCR
细
胞
发
育
进入外周
CD4+单阳细胞 双阳细胞 CD4+8+ 双阳细胞 CD4+8+
abTCR

TCR(能结合)自身MHC→细胞成活


TCR(不结合)自身MHC→细胞凋亡
MHC-Ⅰ类分子选择CD8+T细胞
MHC-Ⅱ类分子选择CD4+T细胞
选择保留能与自身MHC-多肽有一定亲和力的T细胞 主要由胸腺皮质上皮细胞介导
意义：获得了MHC限制性
阴性选择
阴性选择（negative se1ection），系SP 细胞在皮质区、皮髓质交界处及髓质区，与胸 腺DC、巨噬细胞表达的自身肽：MHC I类或Ⅱ 类分子发生高亲和力结合的而被消除，或成为 无能状态，以保证入外周淋巴器官的T细胞库 中不含有针对自身成分的T细胞，也是T细胞自 身免疫耐受的主要机制。
TCR（T cell antigen receptor）的组成
(1) TCR 分子组成：属于IgSF 成员，分两种：

I型 TCR-- g 链 + d 链，(gd T 细胞－少数)
II型 TCR-- a 链 + b 链，(a b T 细胞－主要)
Va +Vb 组成Ig 样V 区：结合抗原肽。
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TCR 分子复合体组成及其 作用：
骨髓、胸腺造血微环境是造血干细胞发育分化的必要 条件，维持造血干细胞的自我更新和分化主要机制： ①分泌激素、细胞因子或其他介质 胸腺基质细胞 分泌的胸腺激素、细胞因子，如IL-7是胸腺中T细 胞成熟的重要条件；骨髓基质细胞分泌的IL-7是诱 导祖B细胞（pro-B）向前B（pre-B）分化的关键细 胞因子；骨髓及胸腺基质细胞还可产生多种CSF， 刺激不同谱系发育不同阶段细胞的生长和分化。 ②通过粘附分子及分泌的细胞外基质相互作用，提供 必要的刺激信号。
pro-T
(DN)
自身肽
MHC-Ⅰ
pre-T
(DP)
MHC-Ⅱ
5%
(SP)
pre-T
CD4
(DC/M)
pre-T
(95%)
T细胞的发育（总结）

阳性选择：DP细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/II类 分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4的SP细胞；不能结合 或高亲和力结合的DP细胞发生凋亡。 阴性选择:能与DC或M提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合 的SP细胞，发生凋亡；而不能识别抗原的SP细胞则发育成熟。 发育过程： 双阴性细胞（DN,CD4-CD8-）
TCR- CD3复合物

CD3 CD3分子由γ、δ、ε、δ（zeta）和ε （eta）五种链组成


CD3γδ和ε链均属IgSF，跨膜区通过带负 电的氨基酸与TCRαβ和TCRγδ链跨膜区带 正电氨基酸形成盐桥，形成稳定TCRCD3复合物。CD3δε的胞浆区有“免疫受 体酪氨酸活化基序”（ITAM）的结构， 可介导活化信号 ITAM： Yxx(L/V) (酪xx亮/缬) CD3分子的功能：①稳定TCR结构 ②传 递T细胞活化的信号
αβT细胞成熟顺序：
β链基因重排 α链基因重排
CD4-CD8-TCR阳性、阴性选择
（ PTα：β ） CD4+CD8+TCRCD4+CD8-TCR+/ CD4-CD8+TCR+ (CD3+) (CD3+)
CD4+CD8+TCR+ (CD3+)
阳性选择
在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞表达的自身肽： MHCⅠ类或Ⅱ类分子复合物以适当亲和力进行特异结合 的DP细胞，可继续分化为单阳性（SP）细胞； 其中与Ⅰ类分子结合的DP细胞CD8表达水平升高， CD4表达水平下降直至丢失 ; 而与Ⅱ类分子结合的DP细 胞，CD4表达水平升高，CD8表达水平下降最后丢失； 不能与自身肽：MHC分子复合物发生有效结合或发 生亲和力过高结合的DP细胞，在胸腺皮质中发生凋亡， 占DP细胞的95%以上。约5％的DP细胞经选择而存活， 此过程称为胸腺的阳性选择（postive selection）。
阳性选择
获得MHC限制性
DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHCII类分子，CD8丢失，成为 CD4T细胞；而CD8结合MHCI类分子，则CD4丢失，成为CD8T细胞。
清除无用的T细胞
T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物，即发生凋亡。
阳性选择positive selection
T淋巴细胞在胸腺中的发育
重要事件 * 功能性TCR形成（基因重排） * 阳性选择 * 阴性选择 意义 * 获得功能性与多样性的TCR； * 获得MHC的限制性； * 获得对自身抗原的耐受性。
胸腺细胞的选择

特点：
TCR基因重排并表现多样性后，才进行选择 选择发生在DP→SP阶段 TCR传递选择信号，且与MHC有关
胸腺通过趋化因子的作用吸引由骨髓中的HSC起源的祖T细胞
T淋巴细胞的发育
来源于骨髓→在胸腺（thymus） 内发育成熟→移行至外周淋巴组织→ 执行特异性细胞免疫应答，参与对TD 抗原的体液免疫应答。
胸 腺

细胞: 胸腺基质细胞(thymic stromal cell,TSC)
上皮细胞Mo-MΦ, TDC, 成纤维细胞
阴性选择
清除自身反应性（有害）T细胞
经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合 物高亲和力结合，则发生凋亡。
阴性选择negative selection

高亲和力TCR→Ag/自身MHC→凋亡 低亲和力TCR→Ag/自身MHC→成活 主要由胸腺髓质树突状细胞介导 意义：清除自身反应T细胞（auto-reactive T cell，ART） 即指与自身MHC-自身多肽呈高 度亲和力的T细胞。
(三阴性细胞：CD3-CD4-CD8-) (双阴性细胞：CD3lowCD4-CD8-)
(3) 中期和普通型胸腺细胞（双阳性细胞，DP） 位于：胸腺皮质深层 表达：CD1、CD3、CD4、CD8和γδTCRlow 、 αβTCRlow (4) 成熟胸腺细胞 位于：胸腺髓质和外周血 (单阳性细胞 SP) 表达：CD4+或 CD8+、CD2、CD3、TCR
3．胸腺细胞亚群
（1）CD4-CD8-双阴性T细胞 最早出现，占胸腺细胞1~5% （2）CD4+CD8+双阳性细胞 中期分化细胞 主要分布于胸腺皮质内，占80~85% （3）CD4+单阳性成熟细胞 主要分布于髓质 99%TCRαβ+ （4）CD8+单阳性成熟细胞 主要分布于髓质 50% TCRαβ+



胸腺细胞(thymocyte) 结构:皮质区---胸腺细胞致密, 为不成熟细胞 髓质区---胸腺细胞疏松, 为较成熟细胞 胸腺皮质是活化和胸腺细胞增生的主要场所,约72小 时细胞完全更新一次.大部分(>95%)胸腺细胞在皮质 内自行凋亡. 少数(<5%)在髓质, 经历进一步的分化和选择 最后(约1%)从髓质输出到外周免疫器官,分布到特定 的胸腺依赖区.
T淋巴细胞 (T lymphocyte)
T细胞电镜图
T细胞在胸腺中的分化发育 T细胞的表面分子及其作用 T淋巴细胞亚群 T淋巴细胞的功能
T细胞在胸腺中的分化发育
90%以上的αβT细胞在胸腺中发育
骨髓 祖T细胞 Pro-T 前胸腺淋巴细胞 Pre-T
胸腺 早期 中期 成熟 胸腺细胞 外周血 T细胞
③胸腺上皮细胞表达的MHCⅠ类和Ⅱ类分子参与 T细胞在胸腺成熟过程中的阳性和阴性选择 T细胞在胸腺内的发育可分为以下三个阶段： ①TCR基因重排； ②阳性选择； ③阴性选择 结果：T细胞在胸腺发育过程中获得功能 性TCR的表达,自身MHC限制以及自身耐受
1.诱导T细胞在胸腺内分化发育的因素
(1)胸腺基质细胞(上皮细胞、DC和Mφ)表面粘附分子直接
双阴细胞 CD4-8Pro-T Pro-Ta Pre-TCR
进入外周
信号通道 Pre-TCR
Thy-1
TCR b 链 基因重排
不发生 b 链 基因重排的 细胞凋亡
TCR a 链 基因重排
阳性和阴性 选择失败的 细胞凋亡
进入外周
CD8+单阳细胞
T细胞的表面分子及其作用
T细胞表面分子
T细胞表面受体：TCR-CD3复合物、 细胞因子受体、病毒受体、丝裂原受 体(PHA受体、Con A受体) T细胞表面抗原：MHC抗原、CD3、 CD4、CD8、CD45、协同刺激分子 CD28/CTLA-4 、 CD40L 、 LFA-1 ( 淋 巴 细 胞 功 能 相 关 抗 原 1) 、 LFA-2 （CD2） 。
1）TCR分子: 负责结合APC 递
呈的抗原肽。 2）CD3分子：由γε和 δε组成 的两对分子。 3）δ分子：由δδ或δε组成 CD3和δ分子作用：
负责传导抗原刺激活化 信号。



ITAM：免疫受体酪氨酸活化基序 其酪氨酸残基被PTK (蛋白酪氨酸激酶) 作用后磷酸化随后的反应为传导信号 ITIM ：免疫受体酪氨酸抑制基序
3. CD28 和 CTLA4 分子


协同信号分子 CD28--CD80/86 是参与T细胞活化的主要协 同刺激信号（T 细胞活化第2 信号），可使T 细胞充分活化。 CTLA4 -- CD80/86 CD80/86 CTLA4 (细胞毒 性T淋巴细胞相关抗原-4）与CD28具有高度同源性， 该分子与B7的亲和力比CD28高约20倍。与B7 结合可启动抑制性信号（CTLA4胞浆内为 ITIM） ，从而有效制约特异性T细胞克隆过度 增殖。 －（负反馈调节作用）