米索前列醇

在本期中●背景●引产和分娩中的应用 ●流产的引发和处理 ●安全性●研究和实际应用的意义第21卷 第4期 中文出版日期 2005年8月米索前列醇 在妇产科的应用降低孕产妇死亡率是许多发展中国家的一项基本健康目标。

联合国的第五项千年发展目标重点是到2015年将孕产妇死亡比例减少3/4。

然而，在许多资源匮乏的地区，推荐减少这些比例的干预措施要么无法得到，要么太贵付不起。

在这些地区，增加对米索前列醇的获取可以起到主要的作用，米索前列醇是一种合成的前列腺素Ｅ1的类似物，在妇产科有多种使用指征。

1988年，美国食品与药物管理局批准了以Cytotec ®为商标的米索前列醇用于预防长期使用非甾体抗炎药物的胃溃疡。

由于米索前列醇既可影响子宫也可影响胃肠道，美国的制造商警告不要给孕妇使用该药物。

1自从了解该药的效果后，全世界的研究者对探索米索前列醇应用于妇产科的潜在价值已经显示出强烈的兴趣。

2米索前列醇已被用于使用米非司酮进行药物流产的一个有效辅助药，并且正在进行有关单独使用米索前列醇进行药物流产的有效性和局限性研究。

同样重要的是，研究者们正在评价将米索前列醇用于妇产科的其他方面，如宫颈的成熟、引产、预防和治疗产后出血和流产后保健。

虽然在大多数国家，米索前列醇的这些使用指征未被批准，但却常常用于妇产科。

3,4本期《展望》的目的在于提供正在逐渐增多的、有关在妇产科应用米索前列醇的精确的、循证医学信息。

不应将此解释为推荐或支持米索前列醇用于说明中没有标明的用途。

背景从上世纪80年代后期开始，有数百项研究支持在妇产科应用米索前列醇的不同治疗指征(见表1)。

3-5其中许多集中在米索前列醇在缺乏肯定治疗方法领域的潜在价值。

对资源匮乏地区的优点 许多传统用来引产、预防或治疗产后出血的子宫收缩药物，如催产素或其他前列腺素，在室温仅能储存几个月或需要冷藏。

并且通常需要注射。

相反，在高质量生产条件下生产的米索前列醇片剂可以在室温和铝泡包装(可以防止与空气接触)中保存数年。

这一特点有利于在资源匮乏地区的使用。

200微克米索前列醇片剂的平均批发价格在美国为1.20~1.46美元，6在一些发展中国家为0.33～0.55美元，7,8这使得它在某些应包括至少一篇已发表的随机对照研究. 来源：择自Shannon and Winikoff 20044用方面要比其他子宫收缩药物更便宜。

在乌干达的一项胎死宫内妇女引产的研究中发现，使用阴道米索前列醇的平均花费是0.65美元，而静脉注射催产素的花费是7.86美元。

9然而，在预防产后出血方面，10 IU 的催产素加上一次使用的注射器的价格通常少于0.20美元，要比相对应的米索前列醇治疗方案花费便宜。

管理问题Cytotec 是注册最广泛的米索前列醇商标。

Cytotec 从1988年到2000年由GD Searle ＆ Company 进行市场销售，目前则由辉瑞(Pfizer Inc.)药厂负责。

其他的商标名字包括Cityl(哥伦比亚)、Cyprostol (澳大利亚)、Cytolog(印度)、Gastotec (韩国)、Gastrul (印度尼西亚)、Gymiso (法国)、Misel(韩国)、Misoprost (印度)、Prostokos (巴西)、U-Miso (台湾)、Vagiprost （埃及）和Zitotec (印度)。

在美国，Cytotec 仅被批准一个指征：减少长期使用非甾体抗炎药引起的胃溃疡危险。

在大多数国家，米索前列醇未被批准用于妇产科的指征。

值得注意的例外是巴西、埃及和法国。

在巴西，Prostokos ®被批准用于活胎的引产、死胎的清宫和合法的妊娠终止。

售与医院的、可获得的Prostokos 是25微克的配方；在2004年也批准了100微克和200微克的配方，不久也将可能在医院获得。

10,11在埃及，批准Vagiprost ®使用25微克的配方用于引产。

12在法国，批准使用Gymiso ®200微克的配方，配合米非司酮用于药物终止早期妊娠(停经49天之内）。

在米索前列醇仅被批准用于预防胃溃疡的国家中，如果用于妇产科的目的则是“使用说明书以外的”（见第４页表１）。

可获得性虽然药品的可获得是随后勤供应、处方实践和管理问题而有所不同，米索前列醇还是在80多个国家注册了(见图１，第５页）。

在美洲和亚洲的大多数国家可获得此药，但在非洲的许多国家还不能。

对米索前列醇的获取可能受限于对其用途的认识。

例如在巴西，卫生部加强了将米索前列醇作为堕胎药的限制。

许多州颁布了更多的限制；在Ceara 州政府官员发布了完全的禁止令。

13在泰国，2000年政府官员限制获取米索前列醇，担心它在青少年中被作为堕胎药使用。

14用药途径Cytotec 片剂被做成口服剂。

用于妇产科的米索前列醇曾做过口服、经阴道、舌下、口腔粘膜和直肠途径摄入的研究。

最有效的摄入途径可能取决于米索前列醇片剂使用的指征。

经阴道和口服摄入途径似乎对治疗不安全流产都是有效的。

15哪种途径都可能需要多次给药。

与口服给药相比，经阴道给药通常在每次给药之间可以有更长的时间，16在宫颈成熟和引产方面似乎更为有效。

17,18在评价阴道给药时，研究者们比较了放置药物之前，先将药片用自来水或生理盐水打湿后的效果。

研究发现，与相同剂量同一摄入方式未经水处理的药片相比，将药片打湿可达到较高的血浆水平，19但打湿后对临床结局没有显示有显著性的效果。

20表１. 米索前列醇的研究现状有非常肯定证据的指征有良好证据的指征＊有个案证据的指征●与米非司酮或氨甲碟呤合用终止早期和中期妊娠●早孕终止妊娠手术前宫颈成熟 ●活胎的引产●单用米索前列醇终止早期和中期妊娠● 自发和不安全流产的处理 ● 胎死宫内的引产● 产后出血的预防和治疗 ●宫腔镜检查和其它需要进入宫腔的妇科操作前的宫颈成熟 ● 中期和晚期妊娠扩宫和清宫术前的宫颈成熟● 放置IUD 、内膜活检或宫腔内人工授精时的宫颈软化展望第21卷 第4期舌下含服是将药片放在舌下，主要用于宫颈成熟和早孕药物流产等指征。

19,21,22口腔粘膜摄取是将药片放在颊窝，显示对宫颈成熟和作为米非司酮流产治疗的一部分同样有效，但对口腔粘膜用药以达到宫颈成熟的研究显示比阴道用药有更高的副反应发生率(例如心动过速，指异常快速的心率）。

23在米索前列醇治疗产后出血的研究中显示直肠用药亦是有效的。

24,25剂量随着妊娠的进展，子宫对子宫收缩剂的敏感性增强。

因此米索前列醇的剂量随妊娠时间及指征而发生变化。

根据用途，剂量可由多片米索前列醇片剂组成，并可能需要重复使用。

引产和分娩中的应用米索前列醇可以有效地引产，并在工业化国家广泛地用于此目的。

其预防或治疗产后出血的效果尚不清楚。

引产一些研究显示阴道用低剂量（例如25微克）的米索前列醇要比催产素或地诺前列酮在引产方面更为有效。

26-292002年的一项后期重分析发现，与25微克剂量相比，50微克阴道用米索前列醇有较短的阴道分娩过程，在24小时之内分娩的比例较高，较少需要催产素加强，较高剂量常合并有更高频率的心动过速和过度刺激综合征。

30在使用米索前列醇引产后有出现剖腹产疤痕裂开和子宫破裂的报道。

(见第５页“安全性”）预防和治疗产后出血产后出血在世界的某些地方占孕产妇死亡的25%以上。

31许多研究已经显示了口服或直肠用米索前列醇预防32和治疗24产后出血的有效性。

与其它产品不同，如Syntometrine ®(一种催产素和麦角新碱的复合物)，它在工业化国家常规用来预防产后出血，米索前列醇对高血压妇女不是禁忌征。

32在目前最大的一项米索前列醇预防产后出血的研究中，研究者们发现，在超过18,000例随机接受两种治疗的妇女中，有４％产后即刻接受600微克米索前列醇的妇女失血达1000ｍl 或更多，相比之下，使用10 IU 催产素的仅有3%。

33这些结果显示，在预防产后出血方面，使用催产素要比米索前列醇更好，并可挽救相当数量的妇女生命。

当然，一些研究者已经注意到，米索前列醇在无法获得催产素或不能保证有足够的储存条件和安全注射条件的地方是一重要的后备。

34,35在印度尼西亚，研究者们评价了以社区为基础的米索前列醇的分配和使用。

经过一对一的咨询，指导孕妇在产后口服600微克米索前列醇，999例妇女服用了此药来预防产后出血。

医生和助产士仅护理了40%的分娩，因此许多妇女是在没有助产的情况下分娩并自己服用米索前列醇的。

与一个对照的无法获得米索前列醇地区的妇女相比，在接受米索前列醇干预的地区妇女产后过多出血，或因产后出血需要急诊转院的比例较小，但此差异无统计学意义。

8有关米索前列醇治疗产后出血的数据有限。

在一项14例妇女产后出血对催产素或麦角新碱无反应的研究中，研究者们发现由直肠吸收的1000微克米索前列醇可控制出血，在３分钟内产生持续性子宫收缩。

24需要更多的有关米索前列醇在此指征的效果的研究。

流产的引发和处理保健服务提供者使用米索前列醇来处理不全流产，在手术流产前扩张宫颈，以及进行早孕人流和中孕引产。

除此之外，一些妇女还使用米什么是子宫收缩药物？子宫收缩药物是引起子宫收缩的物质。

它们对于诱导或加强临产，减少产后出血和刺激子宫收缩以诱导早期和中期流产尤其有帮助。

最常用的子宫收缩药物是一种天然形成的激素催产素的合成形式。

催产素可见于Pitocin ®和Syntocinon ®的产品中。

催产素药物可引起子宫平滑肌的收缩、加速产程或减少产后的失血。

以麦角碱为基础的化合物，是另一类的子宫收缩药物，仅用于控制产后出血和协助产后子宫恢复至其正常的大小。

Methergine ®是目前应用的麦角碱制剂。

前列腺素也有子宫收缩的活性，是在子宫，月经和羊水中天然出现的脂肪酸。

前列腺素有局部作用并可快速代谢。

应用于妇女健康的前列腺素包括E 1类似物如米索前列醇和gemeprost ，E 2类似物如地诺前列酮（dinoprostone ）以及F 2-a 类似物如dinoprost 和卡孕栓（carboprost ）。

前列腺素可用于米非司酮药物流产治疗的一部分和软化宫颈。

36展望第21卷 第4期说明书以外用药获得管理局批准的新药涉及巨额的经费投入，多年的临床研究，并尽力使产品所承担的责任减少。

因此，厂家通常将产品限于其研究和致力开发的一种潜在的用途。

一旦一种药品被证实安全、有效，并注册用于一个指证，知情的临床医生可以将其用于其他指证。

将已批准的药品用于其他指证，即为“说明书以外用药”。

“说明书以外用药”是常见的情况，正如美国食品和药品管理委员会（FDA ）所解释的，“好的医疗实践和对患者的最大利益，需要医生根据其最可靠的知识和判断使用可合法获得的药品、生物制品和器具。