药物代谢动力学模型1

解：将K=0.693/50=0.01386 h-1 , F=0.9，Ka=1.0h-1 , Vd=1.1×50=55L , C= 0.6μg/ml ，t =8h 代入公式
Css, av
=
AUC τ
Css, av
=
FD KτVd
达到Css的时间取决于半衰期（经过约5个半衰期达到Css）， 与剂量、给药途径和给药间隔无关。
剂量，给药间隔能影响Css的水平 首次给予负荷剂量（loading dose）加快到达Css的时间
C s s max C s s min Css
0.969 0.985
T1/2
1
注：D=1
2
3
4
5
6
时间
等量（D）等间隔（ τ）给药，给药间隔为一个半衰期。
零级动力学过程
药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药 量或浓度的零次方成正比。
dC dt
= –K
C = C0 – Kt
转运速度与剂量或浓度无关，按恒量转运，即等量转运。 但单位时间转运的百分比是可变的。
临床药物代谢动学 Clinic pharmacokinetics
药物代谢动力学模型1
房室模型
房室（compartment）的概念 房室是一个假想的空间，体内某些部位只要药物转运的速 率相同就可以归为一个房室。
药动学房室模型 按照药物在体内转运速率的差异，以实验数据和理论计算 而设置的数学模型。 开放性一室模型（open one compartment model） 开放性二室模型（open two compartment model） 三室模型
半衰期不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长。
血药浓度对时间曲线下面积与剂量不成正比，剂量增加， 面积可以超比例增加。
米-曼速率过程
是一级动力学和零级动力学互相移行的过程。在高浓度的 时是零级动力学过程，在低浓度时是一级动力学过程。
dC dt
=
– Vm C Km + C
当药物浓度明显低于Km时，即C «Km时
t1/2 =
0.693 Ke
A药t1/2约2小时，给予100mg后，经过10小时，体内残留药
量是多少？
B药Ke为0.693h-1，早上8点静脉注射给药后，早上11点时 测得血药浓度是10ng/ml，问早上8点时血药浓度大约是多 少？
表观分布容积 apparent volume of distribution, Vd
dC dt
=
–
Vm C Km
当药物浓度明显高于Km时，即C »Km时
dC dt
=
– Vm
零级动力学和米-曼速率过程又称非线性动力学过程。该 过程半衰期等参数随剂量改变，又称剂量依赖性速率过程。
主要的药动学参数
消除速率常数（K）
一室模型中药物消除速率为
dX dt
= –KX
如果消除速率K = 0.5h-1，就意味着每小时机体可以消除体 内当时药量的50%。
Ke 消除速率常数。 计算公式：AUC=∑n（Ci-1＋Ci）（ti－t i-1）/2＋Cn/Ｋe
c3 c4 C c2
c5 c1
c6 cn T
T1 t2 t3 t4 t5 t6 tn
稳态血药浓度与平均稳态血药浓度
稳态时最大血药浓度 Css, max 稳态时最小血药浓度Css, min 平均稳态血药浓度Css, av
若体内药量相同，而血药浓度低，则Vd大 （主要分布在组织中）
Vd是假想容积，不代表生理容积，但可看出药物与组织结 合程度。
60kg正常人，体液总量36L(占体重的60%) ， 其中血液3.0L(占体重的5%)， 细胞内液24L(占体重的40%)， 细胞外液12L(占体重的20%)
若Vd<3L，说明只分布在血管中，如酚红 若Vd≤36L，说明分布在体液中 若Vd≥100L，说明与组织特殊结合
药物的代谢包括肝脏的生物转化和肾脏的排泄，因此
K = Ke + Kb Ke和Kb代表肾排泄和肝代谢的消除速率常数。
半衰期（half-life, t1/2）
通常是指血浆消除半衰期，是血浆药物浓度降低一半所需
的时间。是体内药物消除快慢的重要参数。在一级消除动 力学过程里，半衰期与消除速率常数（Ke）的关系是：
消除速率过程
按照药物转运速度与药量或浓度之间的关系可分为
✓ 一级动力学过程（first-order kinetic process） 假定机体有一个房室组成，给药可立即均匀分布在全身体 液和组织，并以一定速率从该室消除。药-时曲线呈单指 数衰减。
✓ 零级动力学过程（zero-order kinetic process） 假定机体由中央室和周边室组成。药物首先迅速均匀分布 于中央室，而后才到达周边室。假定药物仅从中央室消除。 药-时曲线呈单指数衰减。
时，药物的清除率可以反应肾小球的滤过率。设单位时间 尿量为V，尿液中药物浓度为U，血液中药物浓度为C, 则 肾小球滤过率=U×V/C
肾脏清除率的计算
菊糖是一种小分子多糖，原型经肾小球滤过排出，不被肾 小管重吸收也不被分泌。静脉缓慢滴注菊糖使血液中浓度 为1mg/ml，收集受试者若干分钟尿液计算得平均尿量 2ml/min，测定尿液中菊糖的浓度为200mg/dl，求肾脏的 清除率是多少。
肾小球滤过率=（U×V）/C = 200 × 2 / 1 =100ml
血药浓度-曲线下面积 area under the concentration-time curve, AUC
定义：是指血药浓度（纵坐标）对时间（横坐标）作图， 所得到曲线下面积。
梯形法 积分法 AUC与吸收后体循环的药量呈正比，反映进入体循环药物
当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。
2
血 浆 浓 度1
稳态血浆浓度 (steady state plasma concentration Css)
D 1.5
D 1.75
D 1.875
D
D
D
1.938 1.969
1 0.5
0.875 0.938 0.75
吸收量相同的三种制剂的药-时曲线
A
血
B
浆
浓
度
最小中毒浓度
最小有效浓度 C
时间
口服生物利用度F的计算
F Fab FI FH
ab：通过胃肠粘膜； I：肠内避开首关效应； H：肝脏内避开首关效应
口服咪达唑仑进入肠粘膜的量是给药量的 100％，肠道首关效应为43％，肝脏首关 效应为44％，口服咪达唑仑的生物利用度 是多少？
✓ 按相同剂量，相同时间间隔给药，约经过5个半衰期药物 达到稳态浓度。
Give 100 mg of a drug ✓ 1 half-life ………….. 50 ✓ 2 half-lives………… 25 ✓ 3 half-lives …….….. 12.5 ✓ 4 half-lives ………… 6.25 ✓ 5 half-lives ………… 3.125 ✓ 6 half-lives …………. 1.56
的相对量，是计算生物利用度的基础数值。
积分法
AUC

cdt
0
0
c0
ektdt


c0 k
ekt
0

0



c0 k


c0 k
C0 k AUC
α
AUC=A/α+B/ β
β
梯形法
1.将AUC划分成若干个小梯形 2.计算和相加每一个梯形面积 3.再加上 Cn/Ke ,Cn最末一次检测的血浆药物浓度
F＝100％×（1-43％）×（1-44％） ＝31.92％
总体清除率 total body clearance, TBCL
指体内单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有
多少体积的血浆中所含的药物被清除了。它是体内各器官 清除效率的总和。
CL = Vd × K
CL =
D AUC
当药物不经肝脏代谢，从肾小球滤过但不被肾小管重吸收
❖恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒量给药时， 血药浓度先是呈锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡 （消除量与给药量相等)，血药浓度在一个恒定的范围 内波动，即达到血药稳态浓度（坪浓度）。
在血浆药物浓度达到稳态的时候，给药量的速度等于药物 的消除速度。设给药量为D, 生物利用度为F，给药时间间 隔为τ，药物的清除速度为RE, 则有
AUC=C0/K
0.693
t1/2 = Ke
一级动力学的特点 （剂量非依赖性速率过程）
✓ 药物转运程指数衰减，单位时间内转运的百分比不变，即 等比转运，但单位时间内药物的转运量随时间而下降。
✓ 半衰期恒定，与剂量或药物浓度无关。
✓ 血药浓度对时间曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。
✓ 停药后经过5个半衰期基本消除完。
给药剂量不变， 给药间隔缩短， 稳态浓度增加
给药剂量增加， 给药间隔不变， 稳态浓度增加
负荷剂量与维持剂量
DL
DM
药物代谢动力学用于给药方案设计
制定给药方案的步骤
✓ 首先明确药动学模型的类型和给药方式 ✓ 选择相应的药动学公式 ✓ 进行公式变换得到未知数的求解公式 ✓ 将患者和药物的相关已知参数带入公式中求解
生物利用度 bioavailability, F
指药物吸收进入血液循环的程度和速度。通常药物的吸收 程度用AUC表示，吸收速度用Cmax或者Tmax表示。
绝对生物利用度 血管外给药的AUC与静脉注射时的AUC进行比较。
相对生物利用度 同一给药途径下不同制剂Βιβλιοθήκη Baidu间比较。
A制药公司产品
B制药公司生产的 两批产品
定义：体内药物总量D按血浆药物浓度C推算时所需的体 液的总容积。
Vd = D C
50kg成年女性静脉注射地高辛100mg后，血浆药物浓度为 1.0ng/ml，求地高辛的表观分布容积。
70kg病人静脉单次注射氨茶碱320mg后血浆药物浓度为 8.0mg /L,求氨茶碱的Vd。
若体内药量相同，而血药浓度高，则Vd小 （主要分布在血浆中）
单次快速静脉注射给药方案的设计
例1，某药的体内消除符合一室开放模型，半衰期为2.5h， Vd=0.28L/kg，患者体重50kg。如果注射足量的药物，使 能5h内保持0.01g/L以上的血药浓度？确定该药静脉注射所 需的剂量。
适用的公式：C = C0e–kt
t1/2 =
0.693 Ke
n=
t t1/2
RE = F D/τ
稳态时血药浓度为Css, av，消除速率常数为Ke，清除率为 CL，表观分布容积为Vd，则药物的清除速度为
RE = Css,av×CL = Css,av×Ke×Vd
有上述两式得F D/τ= Css,av×Ke×Vd，变换后得
Css, av
=
FD KτVd
给药量和时间间隔对稳态浓度的影响
✓ 米-曼速率过程（Michaelis-Menten rate process） 体内组织对药物转运能力差异大，非常复杂，药-时曲线 呈三指数衰减。
一级动力学过程
药物在房室或某部位的转运速率（dC/dt）与该房室或 该部位的药量或浓度的一次方成正比。
dC dt
= –KC
C = C0e–kt
logC=logC0–K/2.303t
公式变换：D = C0Vd=CVdekt = CVd2n
将已知数带入公式求解：C=0.01g/L, Vd=0.28L/kg, n=5/2.5=2
D=0.01×0.28×50 ×2 = 48mg
某镇痛药t 1/2=2h，Vd=100L，血浓低于0.1mg/L时痛觉 恢复，为保持手术后6h不痛，求给药剂量D？
Vd=1.1L/kg, t1/2=50h.
C FDka (ekt ekat ) Vd (ka k)
D

CVd (ka k) Fka (ekt e kat
)
例2：某口服药F=90%，Ka=1.0h-1 , Vd=1.1L/kg， t 1/2=50h。 患者体重50kg, 期望给药8h后血浓度仍维持0.6μg/ml，求给药剂 量D？
C0=?
0.1mg/L
6h
解：将t1/2=2h, Vd=100L, C＝0.1mg/l代入
D CVd ekt
CV e0.693 / t1 / 2t d
CVd 2t / t1/ 2
D= 0.1×100×2 6/2 = 80 mg
单次血管外给药
例2， 体重50kg，服用某一符合一室开放模型消除的药物， 期望口服一定剂量的药物8h后，血药浓度维持在0.6mg/L, 问应该如何计算给药剂量？已知该药F=90%, Ka=1.0h-1,