药物化学孕激素
药物化学课件 11激素
促性腺激素
卵巢 睾丸
生长激素
甲状腺素 皮质激素
雌酮 黄体酮
睾酮
新陈代谢 糖及水盐代谢
正反馈
负反馈
排卵、受孕
生长；
胰岛素 胰高血糖素： 糖代谢
主要介绍
激素： • 前列腺素 • 肽类激素 • 甾体激素
• 天然激素及合成类似物
§1 前列腺素 Prostaglandins
• 简称PG
• 结构特征：一个五元脂环，有二个侧链(上 侧链7个碳原子、下侧链8个碳原子)的20个 碳原子的酸。
1.45nm
0.72nm
H O
H O
HO
H O
1.45nm
HO
OH
枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate
4
3 2 4 1
O OH
. O
OH
O
1
O
2
N
1
OH HO
• (Z)-N，N-二甲基-2-［4-(1,2-二苯基-1-丁烯基) 苯氧基］-乙胺 枸橼酸盐
• 又名三苯氧胺
作用特点
• 三苯乙烯类化合物 • 抗雌激素作用
孕甾烷
甾体激素的简介
• 是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的 内源性物质
• 在维持生命、调节性功能、对机体发育、 免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方 面有明确的作用。
发现
• 1932年从腺体中获得雌酮、雌二醇 • 1935年获得睾酮 • 1939年获得皮质酮等纯品，之后阐明了其
化学结构 • 从此开创了甾体化学和甾体药物的新领域
发展
• 用薯芋皂甙为原料进行半合成生产甾体药物
• 生产规模扩大，成本降低
• 发现肾上腺皮质激素
药物化学孕激素
雌二醇的结构修饰—炔基化
雌二醇 417
炔雌醇 420
雌二醇的17位引入乙炔基，他的雌性激素的活性很高
2
妊娠素
睾酮 426
妊娠素
为在雄性激素，引入乙炔基以后，他反而没有雄性激素 的活性，有孕激素的活性。黄体酮口服无效，妊娠素为第一个口服有效
的孕激素。
孕激素类药物和甾体避孕药
黄体酮
天然的孕激素是黄体酮，由雌性动物卵泡排卵所形成的 黄体所分泌的，孕娠后逐渐改由胚盘分泌，能维持孕娠 和正常的月经功能，同时还有在妊娠期间抑制排卵的作 用，和雌激素一起合用，可以达到避孕目的。 具有孕激素的结构特征：3位和20位有2个酮羟基，4 位有一个双键。
8
孕激素的构效关系
甲基或乙基时保 留孕激素活性
19位甲基可缺少，保留活 性，若同时17位是C≡C， 也是一种高效孕激素
17β位两个C原子的C链是必需的，用 C≡C或以CH2CH3代，保留活性，
17位若有α羟基取代若乙酰化后则 可口服 16位若有卤素等可增加孕激素 活性
3
炔诺酮 431
妊娠素
炔诺酮
其孕激素的活性是孕娠素的5倍。他是19去甲基的雄甾 烷，是一个短效的口服避孕药。
4
己酸羟孕酮 431
长效孕激素，油剂注射一次延效1个月。
5
醋酸甲羟孕酮 432
黄体酮
黄体激素有体内容易被代谢。如在黄体酮的17位引入一 个性增加，口服有效，作用时间增加。 他的孕激素活性是黄体酮的20-30倍，可以促进子宫 内膜增殖分泌，保护胎儿的安全生长，可以治疗习惯性 的流产。
6
典型的口服的孕激素的活性的化合物
醋酸甲地孕酮 432
10激素药物化学精品文档
OH CH3 H
H HO
雌激素的结构改造： 1、延效
酯化和醚化，3和/或17位
2、口服
17 α 引入乙炔基，增加位阻
2019/9/25
17
延效： 3和/或17位酯化和醚化
前药原理
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18
口服： 17 α 引入乙炔基
OH C CH
HO
炔雌醇 口服活性是雌二醇的10~20倍
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30
类似物-雷洛昔芬
• 具有更好的刚性，对卵巢、乳腺雌激素受 体均为拮抗作用，而特别有意义的是对骨 雌激素受体则产生激动作用。故用于治疗 骨质疏松。
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31
选择性雌激素受体调节剂
在雌激素的一些靶组织中具有激动 雌激素效应，在雌激素的另一些靶组织 中具有拮抗雌激素效应。
OR
R=COCH2CH3, 丙酸睾酮 R=COC4H7, 戊酸睾酮
O
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R=COC10H21, 十一烯酸睾酮
油溶剂，肌肉注射
45
2、C17引入α–CH3，成甲睾酮,位阻作用, 可口服
OH
O
用途：1.男性缺乏睾丸素的补充疗法
2.女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌
3.口服，肝毒性，女性男性化
Δ5（10）表示5位和10位之间含有一个双键。
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8
氢化可的松
11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮
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9
雌二醇
OH CH3 H
H HO
雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇
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10
药物化学激素
激素：内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或 淋巴液的化学信使物质，被血液带到体内特别 部位—靶器官发挥作用。催化剂 激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。 天然激素 神经－内分泌双重调节
主要介绍
前列腺素 肽类激素 甾体激素 天然激素及合成类似物
下丘脑
促黑激素 促甲状腺素 促皮质激素 促催乳素 促滤泡激素 促生长激素
O 性质：
H 1.具紫外吸收
H
2.与Fe3＋络合
H
H
3.与亚硝基铁氰化钠反应生成 蓝紫色复合物
O
4.与羰基试剂反应
孕甾-4-烯-3，20-二酮 又名孕酮 口服易失效，只能肌注给药 用于习惯性流产，痛经等
黄体酮代谢
O
O
O
O
O OH
O
O
HO HO
HO
醋酸甲羟孕酮 (Medroxyprogesterone
C17 α 羟基
糖皮质激素： 4- 3-酮 ，C10、C13各有一个角甲基，
，C17 β 乙醇酮，C11上有氧原子，
C17 α 羟基
来源及生理作用
内分泌系统分泌内源性物质 在维持生命、调节性功能、对机体发育、免
疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明 确的作用。
结构特征
18
18 19
21 20 18
OH
HO
(E)-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚 反式有效，顺式无效 可以口服
枸橼酸他莫昔芬 (Tamoxifen Citrate)
O OH
.O
OH O
N O
OH HO
(Z)-N，N-二甲基-2-［4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基］乙胺 又名三苯氧胺 用于不育症和乳腺癌的治疗
药物化学课件——避孕药
雌酮：由卵巢分泌的一种主要的雌激素，是雌二醇的氧
化产物。其生物学作用弱于雌二醇，而强于雌三醇。
孕激素
孕激素是由卵巢的黄体细胞分泌，以孕酮（黄体酮） 为主。在肝脏中灭活成孕二醇后与葡萄糖醛酸结合经尿排 出体外。孕激素往往在雌激素作用基础上产生效用 。
功能
（1）抑制排卵，促使子宫内膜增生，以利受精卵植入，并 降低子宫肌肉兴奋度，保证妊娠的安全进行。 （2）促进乳腺腺泡的生长，为泌乳作准备。 （3）提高体温并使血管和消化道平滑肌松弛。 （4）由于孕激素是雄激素、雌激素、肾上腺皮质激素等生物 合成的重要中间体，因此不同程度上具有上述各类激素的作 用。
功能
（1）刺激女性外生殖器、阴道、子宫等附性器官的发育、成 熟，并可促使阴道上皮细胞分化和角质化 。 （2）增强输卵管与子宫平滑肌收缩。 （3）与孕激素配合，保持正常月经周期。 （4）刺激并维持女性第二性征 。 （5）具有保水保钠作用，使细胞外液增多。
雌激素的种类
哺乳动物的主要雌激素是17β-雌二醇，其他重要的雌激 素有雌三醇和雌酮。
课后思考？
1、谈谈你对避孕药的看法。 2、收集更多有效的避孕措施，在下次课大家 一起交流，讨论。
己酸羟孕酮：本品为白色或几乎白色的结晶性
粉末；无臭，无味。本品在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在 茶油或蓖麻油中略溶，在水中不溶。
黄体酮：黄体酮是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，
在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持 妊娠所必需。黄体酮临床用于先兆性流产、习惯性流产等闭经 或闭经原因的反应性： 避孕药的副作用：
1.类早孕反应 类早孕反应 原因与雌激素水平暂时过量,引起体内水钠潴留,胃肠 功能紊乱有关。 2.白带增多 白带增多 多由长效口服避孕药引起.因此类药雌激素含量高,过多的 雌激素影响宫颈内膜分泌细胞,使其分泌旺盛而引起白带增多. 3.乳房胀痛 乳房胀痛 原因是雌激素对乳房的刺激.
2016吉林省医疗卫生招聘考试药学知识点归纳：孕激素考点总结
2016吉林省医疗卫生招聘考试药学知识点备考资料：孕激素考点总结更多信息，欢迎关注：吉林事业单位招聘考试网药学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药学知识点特别多，不好复习。
今天中公医疗卫生网就带着大家总结归纳一下药学知识点-孕激素考点总结，以便大家更好地记忆。
一.孕激素作用特点孕激素是维持妊娠所必需的，在月经周期后期使子宫黏膜内腺体生长，子宫充血，内膜增厚，为受精卵植入做好准备。
受精卵植入后则使之产生胎盘，并减少妊娠子宫的兴奋性，抑制其活动，使胎儿安全生长。
与雌激素共同作用，促使乳房充分发育，为产乳作准备。
使子宫颈口闭合，黏液减少变稠，使精子不易穿透;大剂量时通过对下丘脑的负反馈作用，抑制垂体促性腺激素的分泌，产生抑制排卵作用。
天然孕激素黄体酮(孕酮)及其合成衍生物，如醋酸甲羟孕酮、炔孕酮、环丙孕酮主要用于不孕症、先兆流产及习惯性流产、子宫内膜异位、功能性子宫出血、闭经、更年期综合征、骨质疏松等。
此外，炔诺酮、炔诺孕酮、甲羟孕酮、己酸羟孕酮等还是目前常用的避孕药。
(1)甲羟孕酮是作用最强的孕激素，无雌激素活性，口服和注射均有效。
(2)炔孕酮为口服有效的孕激素，舌下含用也有效。
(3)环丙孕酮的抗雄激素作用较强，也有孕激素活性。
(4)地屈孕酮为高选择性的孕激素，没有雄激素、雌激素或者肾上腺皮质激素的作用，最重要的是，地屈孕酮不影响体重、糖耐量、血压、血脂、凝血功能和肝功能。
地屈孕酮可以用于辅助受孕过程。
二.孕激素典型不良反应常见突破性出血、阴道点状出血、月经不规则、宫颈分泌物性状改变、乳房肿痛、性欲降低或性快感缺乏;长期应用可引起子宫内膜萎缩、月经减少、闭经，并易诱发阴道真菌感染;对男性偶见乳房发育、性欲降低、精子生成减少、导致男性不育。
偶见体重增加、血糖升高、高钙血症。
罕见心悸、心肌梗死、心动过速、体液潴留、水肿，并可增加血栓栓塞性疾病的风险，包括血栓性静脉炎及肺动脉栓塞。
三.孕激素用药监护(一)规避孕激素的禁忌证(1)有一定雄激素或抗雄激素作用的孕激素禁用于妊娠期妇女;(2)孕激素类药多需要肝脏代谢后与硫酸或葡萄糖醛酸结合，因此肝功能不全患者应避免使用;(3)大量孕激素长期使用可能导致或加重抑郁症的发生。
甾体激素类药物--孕激素
有关杂质的检查
硒的检查
残留溶剂的检查
游离磷为例) 黄体酮为例
色谱条件 • 固定相：十八烷基硅烷键合硅胶 固定相： • 流动相：甲醇和水 流动相： • 检测波长：254nm 检测波长： • 以己烯雌酚为内标
内标溶液的制备
取己烯雌酚约 25mg，精密称定 ，置25ml量瓶中 ，加甲醇溶解并 稀释至刻度，摇 匀，既得。
最常见的孕激素
• 黄体酮 • 醋酸甲地孕酮
鉴别
• • • • • • 物理常数的测定 化学法 紫外分光光度法 红外分光光度法 薄层色谱法 高效液相色谱
酮基的呈色反应
黄体酮的鉴别：取供试品 0.5 mg， 于小试管中，加异烟肼1 mg，甲醇 1mg 溶解，加稀盐酸一滴，显黄色。
CONHNH 2
CH 3 C O
甾体激素类药物的分析
孕激素
ppt讲解：林蒙蒙 讲解： 讲解 资料收集与制作:刘梦婷 钟琴、杨姗、 刘梦婷、 资料收集与制作 刘梦婷、钟琴、杨姗、 李杨
节 节 节 节 节
概 鉴别 杂质检查 测 应
概述
孕激素是一类重要的 化学物质, 主要由卵巢 和黄体分泌。 孕激素 类药物的母核 共有21个碳原子，A环 有 酮基 C17位上有甲 基酮，有的药物有α – 羟基或形成的酯或α – 乙酰氧基。
孕激素的应用
• 孕激素对卵巢上皮癌有抑制作用 • 孕激素用来治疗黄体功能不全型复 发性流产 注意：孕激素通过肝脏代谢，肝脏 孕激素通过肝脏代谢， 疾病的患者慎用。 疾病的患者慎用。
CH3 C O
CH NO CN 5 Fe
4-
→ O H
−
[ Fe(CN )5 NO]
2−
C O
+ 2 H 2O
27药物化学药物化学激素
结构特点
孕甾烷基本母核和含有△4-3，20-二酮、21羟基功能基，11-位含有羟基或氧
17位含有羟基时为可的松类化合物 无羟基时为皮质酮类化合物
结构区别
➢ 糖皮质激素(同时具有17-α-羟基和11位羟基或氧)
➢ 盐皮质激素(不同时具有）
盐皮质激素
➢ 如醛固酮及去氧皮质酮 ➢ 主要调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡 ➢ 临床用途少 ➢ 代谢拮抗物用作利尿剂，如螺内酯 ➢ 盐皮质激素活性：
第五节 肾上腺皮质激素类药物
肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶 分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素。
激素分泌减少：虚弱、低血压、精神压抑 激素分泌过多：库欣综合症，骨质疏松
1927 年肾上腺提取物
O
OH
O
OH
O
OH
O
HO
OH
HO
OH
O 可的松
Cortisone
O 氢化可的松 Cortisol
6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯
O OO
O CH3
6位α甲基取代，能增 加孕激素活性；
17位α羟基再进行乙 酰化，使其产生口服 活性。
孕激素的构效关系
可以是甲基，也可以是乙基， 都保留孕激素活性
19甲基可以缺少，仍保留孕激素活性， 若同时17位是－C CH ,也是一种高 效孕激素
OH
1. 雌二醇的化学名
2. 甲睾酮的化学名
HO
3. 他莫昔芬的化学名
4. 醋酸泼尼松龙的化学名
5. 醋酸甲地孕酮的化学名
O O
N O
O
O
醋酸甲地孕酮 Megetrol Acetate
2.
药综备考药物化学知识点 性激素和肾上腺皮质激素
第一节甾类化学和作用机理化学结构环戊烷骈多氢菲母核引入甲基位置：C13-CH3（编号为C18）；C10-CH3（编号为C19）；C17-CH3（编号为C20、21）甾类化合物分为：5α-系、5β-系主链：C5、10、9、8、14、13构成，均为手性C原子结构分类5α-孕甾烷：可的松、黄体酮5α-雄甾烷：睾酮5α-雌甾烷：雌二醇激素的一级结构激素效应元：DNA中与甾类-受体二聚物的结合区结合的特定区域作用机理皮质激素+受体→激素-受体复合物，引起构象变化→二聚体+DNA的激素效应元以及核转录因子→mRNA→蛋白质第二节雄激素和同化激素雄激素：控制雄性性器官的发育和维持其生理功能同化激素：促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的代谢，保留N合成雄激素同化激素苯丙酸诺龙：最早使用，为10位去甲基的雄激素，称为19-去甲基雄激素构效关系A/B环的反式稠合是必要的非那雄胺：用于治疗前列腺增生症第三节雌激素甾类性雌激素：雌激素、孕激素甾类雌激素雌二醇、雌酮、雌三醇雌二醇（Estradiol）是活性最强的内源性雌激素，成酯成为长效肌肉注射药物非甾体雌激素3-OH 与17-βOH 保持约0.855nm 的距离雌激素拮抗剂三苯乙烯抗雌激素：氯米芬、tamoxifen（他莫昔芬）选择性雌激素受体调节剂（SERMS）：雷络昔芬、托瑞米芬芳构酶抑制剂：雄烯二酮衍生物；三唑衍生物，如阿那曲唑、来曲唑第四节孕激素作用于子宫内膜和子宫肌层，准备受精卵着床，保护胎儿发育；作避孕药05年填空：19-去甲睾酮的17α引入乙炔基得炔诺孕酮构效关系第五节肾上腺皮质激素。
第三节孕激素类与抗孕激素类药
第三节孕激素类与抗孕激素类药一、孕激素类药（一）天然孕激素类药黄体酮黄体胴是由黄体分泌的天然孕激素，临床应用多为人工合成品。
口服在肠壁及肝脏代谢失效，故采用肌内注射给药生理作用及药理作用1.影响生殖系统促进子宫内膜由增生期转变为分泌期，有利于孕卵着床和胚胎发育；降低子宫内膜对缩宫素的敏感性抑制子宫收缩，起到保胎作用；与雌激素协同促进乳腺腺泡发育，为泌乳做好准备；大剂量抑制腺垂体黄体生成素的分泌抑制卵巢排卵，且可使子宫颈口闭合，粘液变稠，精子不易穿透，起到避孕作用2.对代谢的影响竞争性对抗醛固酮，促进Na+和CL-的排泄并利尿3.升温作用影响下丘脑体温调节中枢散热过程，使月经周期的黄体相体温轻度升高临床应用1.功能性子宫出血用于黄体功能不足引起的子宫内膜不规则成熟与脱落造成的出血。
应用孕激素可使增殖期子宫内膜同步转为分泌期，从而维持正常的月经周期2.原发性痛经和子宫内膜异位症可减轻子宫痉挛性收缩而止痛，还可使异位的子宫内膜萎缩退化3.先兆流产或习惯性流产主要用于孕激素分泌过低的先兆流产；对习惯性流产疗效不确实，加之进而引起胎儿畸形，现已少于4.子宫内膜腺癌大剂量孕激素可使癌变部位组织退化，并可增加癌细胞对放射治疗的免干线，使部分患者病情缓解5.避孕与雌激素配伍用于避孕.6.子宫内膜癌、前列腺肥大和前列腺癌大剂量孕激素可使子宫内膜细胞分泌耗竭而退化；还可反馈性地抑制腺垂体分泌LH，减少睾胴分泌，促使前列腺细胞萎缩退化，故有一定的治疗作用不良反应及用药护理不良反应少，偶见头晕、恶心及乳房胀痛等。
长期用药可引起子宫内膜萎缩，月经量减少，应引起阴道真菌感染。
大剂量时还可导致肝功能障碍、孕妇用药可导致胎儿生殖器畸形，需注意(二）合成孕激素类药合成孕激素类药包括加强黄体胴、甲地黄体胴、炔诺胴、炔诺黄体胴、左炔诺黄体胴。
共同特点是口服有效，半衰期长、雄激素生物活性减弱，孕激素生物活性增强。
主要用作短效口服避孕药，速效避孕药，有些改变剂型还可作为长期避孕药二、抗孕激素类药抗孕激素类药指干扰黄体胴合成和阻断黄体胴作用的药物，包括黄体胴受体阻断药、β-羟甾醇脱氢酶抑制药。
药物化学性激素和避孕药考点归纳
第三十三章性激素和避孕药性激素包括雄激素、雌激素和孕激素三类第一节雄性激素类及相关药物药物分三类：1、雄激素类药物维持雄性发育及促进第二性征发育，还具蛋白同化活性。
2、蛋白同化激素类药物促进蛋白质合成和骨质形成，使肌肉增长，骨骼粗壮。
用于内源性雄激素分泌不足的替补疗法外，还用作营养药物。
3、抗雄激素类药用于治疗雄激素依赖型疾病一、雄激素类睾酮1、结构上属于雄甾烷类，在睾丸中作用最强的是睾酮。
2、代谢：睾酮易代谢。
①4,5位双键还原，②3-羰基还原为3-羟基，③17β-OH氧化为17-羰基，使睾酮活性消失，故睾酮口服无效。
基本结构及特点：3、对睾酮进行结构修饰，将17位羟基进行酯化，如丙酸睾酮，可减慢代谢速度，或在17α位引入甲基如甲睾酮，可口服。
（一）甲睾酮考点：1、结构是在睾酮的17α位引入甲基，增大17位的代谢位阻，是第一个口服的雄激素药物。
2、临床用途：男性缺乏睾酮引起的疾病，女性功能性子宫出血。
3、毒性：有肝毒性黄疸，女性大剂量使用具男性化的副作用。
（二）丙酸睾酮考点：1、将睾酮的17-OH进行丙酸酯化制成的前药，用其油剂。
2、肌内注射后在体内逐渐水解释放出原药睾酮，是睾酮的长效衍生物。
3、用途：治疗男性性功能低下、女性功能性子宫出血、肌瘤、老年性骨质疏松和再生障碍性贫血。
4、毒性：女子男性化、男子女性化、水钠潴留，导致男性前列腺增生并加速前列腺恶性肿瘤的生长。
二、同化激素类药物基本知识：雄激素还具蛋白同化活性，能促进蛋白质合成和抑制蛋白质代谢，治疗病后虚弱和营养不良，对雄激素结构改造目的是获得蛋白同化激素，但作用完全分开困难，故雄激素活性是蛋白同化激素的副作用。
考点：由于雄激素和蛋白同化激素对心血管系统、神经系统、肝脏、内分泌系统等具有危害性，故被国际奥委会和多个专项体育组织列为禁用药物。
（一）苯丙酸诺龙考点：1、结构特征：雌甾母核（结构修饰，19去甲基，降低雄激素活性），17β-羟基的苯丙酸酯。
甾体激素—孕激素(药物化学课件)
19－去甲基睾酮衍生物
炔孕酮 炔孕酮 妊娠素 妊娠素
OH C CH
11 99 —－ 去去 甲甲 基基
O
OH C CH
炔 诺炔酮诺酮
O
临床应用
主要用于避孕、绝经期后替代治疗。
自我保护
• 功能性子宫出血：因黄体功能不足。所致子宫内膜不规则的成熟与脱 落而引起子宫出血时，应用孕激素类可使子宫内膜协调一致地转为分
泌期，故可维持正常的月经。
• 痛经和子宫内膜异位症：可抑制排卵并减轻子宫痉挛性收缩从而止痛， 也可使异位的子宫内膜退化。与雌激素制剂合用，疗效更好。
• 先兆流产与习惯性流产：用于黄体功能不足所致的先兆流产与习惯性 流产，孕激素类有时可以安胎，但对习惯性流产，疗效不确实。19-去
甲睾酮类具雄激素作用，可使女性胎儿男性化，故不宜采用，黄体酮
结构类型: 孕甾烷类 化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮 作用特点: 活性强、短效、口服无效
失活的主要途径： –6位羟基化、4,5位双键氢化 –3，20二酮被还原成二醇
四、结构改造 结构改造：2、6位引入甲基、卤素、双键（强效、口服）
醋酸甲羟孕酮
醋酸甲地孕酮
醋酸氯地孕酮
17α－羟基衍生物
R=H, 无活性
二、孕激素类药物分类 孕激素类药物分类
12
17
13
11
16
1
C
10
D 15
2 A
9 B
8 14
3
5
7
4
6
衍生物
17α-羟孕酮类 19-去甲基睾酮衍生物
三、典型药物
天然孕激素—黄体酮
O
第一个口服有效的药物—炔孕酮
O
CH3
第十一章 药物化学激素
作用
抗炎作用
非特异性抗炎、但不抗菌。抑制炎症的同时也降低机体的防 御功能
免疫抑制作用
自身免疫性疾病、过敏疾病、异体器官移植。
抗内毒素与退热作用 抗休克
糖皮质激素的化学结构
C17上有羟基，C11上有氧或羟基, 对糖代谢的影响及抗炎 作用增强、水盐代谢作用减弱。
盐皮质激素的化学结构
C17上无羟基，C11上无氧或有氧与C18相联对水盐代谢 有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱。
睾酮结构修饰
OCOCH2CH3 OCOCH2CH3 CH3
O O
1、酯化：脂溶性增大，注射，作用时间延长 2、17位引入α-甲基，口服有效
甲睾酮
化学名：17-α-甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 用途：甲睾酮为雄性激素，可口服。 临床用于男性性腺机能减退症； 妇科子宫肌瘤、子宫内膜异位症等。
化学结构及构效关系
• • • C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需； 糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH； 盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；
•
•
C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用 减弱；
C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢 作用更弱。
第十一章 甾体激素
一、甾类激素的基本结构和命名
常见的甾体母核有六种，其结构及名称如下：
甾烷
雌甾烷
雄甾烷
孕甾烷
胆烷
胆甾烷
甾核四个环的稠合方式
与甾环相连的原子或基团的构型表示法
1) 将两个角甲基定为β 构型（伸向环平面上方）。
2) 用实线表示原子或基团以β 构型与核相连，称为β 键。 3) 用虚线表示原子或基团以α 构型与核相连（伸向环平
药物化学16-激素类药物
• 激素通过与受体结合而产生生理作用。
激素的影响
生长激素
过多：巨人症 过少：侏儒症
甲状腺素
过多：心悸、多汗 过少：肥胖、嗜睡
胰岛素
过多：低血糖 过少：糖尿病
甾体 甾体是一类含有环戊烷并多氢菲母核结构的化合物 甾体激素：雄激素、雌激素、孕激素
17-羟基黄体酮 口服孕激素
孕激素类口服避孕药
炔诺酮
庚酸炔诺酮
• 炔诺酮为短效孕激素，每日服用 • 庚酸炔诺酮在油性介质中注射使用，可一个月注射一次
抗孕激素 • 主要用于抗早孕和乳腺癌的治疗
米非司酮
4.
肾上腺皮质激素
肾上腺皮质激素
• 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌甾体激素的总称，分为盐 皮质激素和糖皮质激素两大类。
• 甲睾酮口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏， 常用的口服雄激素。
雄激素的同化作用
促使蛋白质的合成代谢作用（同化作用），抑制蛋白质的代谢， 使肌肉发达，骨骼粗壮，体重增加。
苯丙酸睾酮
• 用于蛋白质吸收不足或分解亢进，如营养不良，手术前后， 严重烧伤，恶性肿瘤晚期等；
• 副作用是男性化和肝脏毒性；
抗雄激素药物
非那雄胺 5-还原酶抑制剂
氟他胺 雄性激素受体拮抗剂
• 非那雄胺用于治疗良性的前列腺增生 • 氟他胺用于前列腺癌的治疗
3.
孕激素和抗孕激素
孕激素
• 孕激素是卵巢分泌的甾体激素。促进子宫内膜由增生期转为 分泌期，利于着床和保胎；
• 与雌激素配伍，是女用口服避孕药的主要组分。
黄体酮
用于先兆流产，习惯性流产，月 经不调，子宫功能性失血症
执业药师药物化学9
第九篇内分泌药物第九篇内分泌药物（7个）糖皮质激素类（孕甾）一、醋酸可的松【构效关系】①活性增强：1,2位脱氢，16位-CH3②活性增强，钠潴留更强：6位F，9α位F③产生活性：11位羰基→羟基④延长时间，增加稳定性：21-OH酯化【糖皮质激素结构】雄激素类（雄甾）二、丙酸睾酮1、丙酸睾酮（17-OH酯化前药），甲睾酮（第一个口服）2、同化激素：苯丙酸诺龙、司坦唑醇雌激素类（雌甾）三、雌二醇1、雌二醇：活性强，改造（延长时间，口服有效）2、同类：苯甲酸雌二醇（肌注、前药）口服——炔雌醇、炔雌醚（前药）、尼尔雌醇3、非甾体类：己烯雌酚（反式）、磷雌酚（前药）孕激素类（孕甾）四、黄体酮1、黄体酮：口服无效2、同类（口服）：①醋酸-甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮（6位）；②炔诺酮、左炔诺孕酮3、抗孕激素：米非司酮（第一个、口服、首过）【孕激素结构对比】五、胰岛素1、特点：AB两肽链、6胰岛素分子、3个二聚体、2个锌原子、六聚体【AB632】、两性（强酸、强碱、热破坏）2、超短效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素短效：普通胰岛素（唯一可静注）中效：低精蛋白锌胰岛素长效：精蛋白锌胰岛素超长效：甘精胰岛素、地特胰岛素【甘地】双时相：预混胰岛素降糖药六、格列本脲（磺酰脲类胰岛素分泌促进剂）1、格列XX：【顺口：芳酰胺2碳；苯磺脲6碳】2、同类：格列吡嗪（降餐后血糖）、格列喹酮（中度肾功不全）、格列齐特（又降血小板和血脂）、格列美脲（高长效）3、非磺酰脲类（餐时血糖调节剂）：瑞格列奈（U型、合并肾病）、那格列奈（低毒）、米格列奈（体外胰腺）【其他降糖药】1.双胍类胰岛素增敏剂：二甲双胍（肥胖首选）2.噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：吡格列酮3.α-葡萄糖苷酶抑制剂（1,2型均可）：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖骨质疏松治疗药七、阿法骨化醇（促进钙吸收）1、同类：骨化三醇——适合老年人（肾1α羟化酶活性消失）2、选择性雌激素受体调节剂：雷洛昔芬（绝经后妇女）【抗骨吸收药】1、共性：抑制破骨细胞的骨吸收作用，辅助治疗严重高钙血症；口服吸收差，体内不代谢，肾功不全者慎用。
药物化学性激素和肾上腺皮质激素
1889年，服用睾丸提取物后精力充沛， 工作效率提高。
1935年，David从公牛睾丸中分离得到 睾酮，1吨公牛睾丸只得到270mg睾酮。
药物化学性激素和肾上腺皮质激素
OH
O
睾酮
药物化学性激素和肾上腺皮质激素
睾酮口服易吸收，但
在肝脏迅速被灭活， 所以口服实际无效。
药物化学性激素和肾上腺皮质激素
黄体酮口服从胃肠道吸收，
在肝脏被迅速破坏，所以
只能用油剂注射。
COCH3
如何解决？
O
药物化学性激素和肾上腺皮质激素
黄体酮
孕激素结构修饰以及构效关系
（一）黄体酮的衍生物
COCH3
CH3 CO
OH
O
O
黄体酮
无孕激素活性
药物化学性激素和肾上腺皮质激素
1、C17 α -OH酯化（长效）
抗孕激素：与孕激素竞争受体并 拮抗其活性的化合物。
(CH3)2N
OH
C CCH3 米非司酮
10 9
（Ru-486）
O
20世纪80年代由法国罗氏公司（Roussel-Uclaf）开发
(米非司酮200mg+米索前列醇1mg终止早孕,90-95%完全流 产率)
药物化学性激素和肾上腺皮质激素
避孕药物 甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合 物，以口服、外用、注射的方式 用于妇女 临床上长期使用，安全、有效
5 -系构象式
a
R
a
Ha
5 -系构象式
H
a
H Ha
药物化学性激素和肾上腺皮质激素
甾类药物的基本母核
CH3
《药物化学》——激素类药物 (知识点梳理与总结、思维导图)(供本科期末考和349药学综合考研)
13，激素类药物一，前列腺素类药物分类根据五元脂环上取代基分PG为ABCDEF六个类型，分子侧链双键数在右下角标数字重点药物米索前列醇性质：淡黄色油状物 ‖ 室温下不稳定可差向异构化成C-8差向异构体 ‖ 酸或碱下C-11α羟基邻位脱水⇨PGA类似物⇨差向异构化成PGB衍生物结构：C-16位外消旋体，11R、16S构型异构体是构效成分 ‖ PGE1类似于，不同在于C-15羟基移位到C-16，C-16同时引入甲基（增加位阻，避免15-羟基前列腺素脱氢酶氧化）代谢：分散于PVP.EC.HPMC中制剂口服吸收前水解⇨米索前列酸【活性形式】⇨氧化失活作用机制：抑制胃酸分泌应用：十二指肠溃疡，胃溃疡，NSAIDs引起的消化性溃疡（与米非司酮序贯并用终止妊娠）二，肽类激素药重点药物降钙素结构：14种32个氨基酸残基组成，1，7位Gys二硫键成环（32个氨基酸残基必需结构，羧基末端酰胺生物活性必须，环状结构必须）应用：冻干粉剂，用于高血钙症，骨质疏松症变构：鲑鱼降钙素活性最好，人降钙素活性最小甾体激素类药物分类甾体雌激素药物雌二醇，炔雌醇，炔雌醚，苯甲酸雌二醇非甾体雄激素药物二苯乙烯类己烯雌酚三苯乙烯类（抗雌激素药）他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬雄性激素、蛋白同化激素和抗雄性激素药物雄性激素、蛋白同化激素丙酸睾酮，苯丙酸诺龙，甲睾酮抗雄激素药氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，非那雄胺，度他雄胺孕激素药物炔孕酮，醋酸甲羟孕酮甾体避孕药物炔诺酮，醋炔诺酮，左炔诺孕酮孕激素拮抗剂米非司酮肾上腺皮质激素药物激素类药物结构构效关系他莫昔芬的构效关系乙基侧链上氯代⇨托瑞米芬，抗雌激素活性⇧相当于甾体母核A环的4-位引入碘原子⇨艾多昔芬，阻碍代谢羟化活性⇧烯键引入环内⇨苯并噻吩类衍生物雷洛昔芬，无几何异构问题孕激素的构效关系氢化可的松代表糖皮质激素的构效关系孕甾烷母核含有△⁴-3，20-二酮，21-羟基功能基，11-羟基或氧为糖皮质激素基本活性结构C1位修饰：C1，C2位脱氢引入双键，增加糖皮质激素活性，而不增加盐皮质激素活性C6位引入氟原子后阻止C6位氧化失活，抗炎与钠潴留均大幅增加C9位引入氟原子，抗炎活性与糖原沉积活性比氢化可的松大10倍，尿潴留增大更多C11位引入β-羟基才有活性C16位引入基团可以消除C9位引入氟原子产生的尿潴留作用 ‖ 16α羟基带代谢物糖皮质激素活性保留，钠潴留副作用明显降低 ‖ C-16甲基（α为地塞米松，β为倍他米松）引入后17-α羟基及C-20羰基稳定性均增加，抗炎活性比氢化可的松大20倍，抗风湿性大30倍21位上羟基酯化不改变糖皮质激素活性，长链脂肪酸酯口服或局部作用延效，二元有机酸的单酯钠及膦酸酯盐可水溶供注射重点药物雌二醇性质：引湿性，水不溶，碱性水溶液可溶结构：C-3酚羟基与C-17β-羟基保持同平面及0.855nm距离作用机制：进入靶细胞与受体结合形成复合物，入核后与DNA特定核苷酸序列作用，诱导特异性蛋白合成发挥作用代谢：口服无效，霜剂、栓剂与透皮贴剂可吸收 ‖ 体内羟化⇨雌三醇，氧化⇨雌酮（活性雌二醇＞雌酮＞雌三醇） ‖ 葡糖醛酸，硫酸酯结合尿排应用：卵巢功能不全引起的疾病，雌激素缺乏引起的潮热，出汗，睡眠障碍，头晕，阴道干涩等结构修饰：炔基化和醚化C-17的α位引入乙炔基⇨炔雌醇，可口服（口服避孕药最常见成分）进一步炔雌醇3-羟基醚化，环戊醚化⇨炔雌醚（口服，脂溶性大，长效）乙炔雌三醇环戊醚化⇨尼尔雌醇（活性小于炔雌醇，体内缓慢脱烷基化，超长效）酯化C-3位酯化⇨苯甲酸雌二醇 ‖ C-17位酯化⇨戊酸雌二醇（溶于植物油形成长效针剂）结合雌激素口服类雌激素，雌酮硫酸酯单钠盐，马烯雌酮硫酸单钠盐为主成分己烯雌酚性质：水不溶，溶于氢氧化碱溶液，与三氯化铁呈色结构：反式结构，顺式无效 ‖ 结构符合激素结构基本要求，分子中刚性甾体母核与两端富电子基团距离0.855nm，分子宽度0.388nm应用：补充体内雌激素不足，治疗萎缩性阴道炎，女性性腺发育不良，绝经期综合征等变构：两个羟基为活性基团，用于制备衍生物如己烯雌酚磷酸酯，己烯雌酚钠盐等合成：对甲氧基苯甲酸为原料枸橼酸他莫昔芬性质：水不溶，甲醇中溶解 ‖ 紫外光敏感，光不稳定，溶液状态下更易光解⇨E构型，两种异构体环合成的菲结构：三苯乙烯类化合物，己烯雌酚类为先导发展的抗雌激素药，双键一端碳上有二甲氨基乙氧苯基，Z构型，反式活性弱于顺式代谢：去甲基为主，代谢物E为活性代谢物，完全雌激素拮抗剂，作用强于本品，抑制乳腺癌生长为本品100倍应用：晚期乳腺癌和卵巢癌合成：脱安息香为原料丙酸睾酮性质：水不溶，三氯甲烷中易溶，△⁴-3-酮的不饱和酮结构有紫外吸收，睾酮的丙酸酯性质相对稳定代谢：肌注长效，入体水解⇨睾酮⇨5α-还原酶还原得二氢睾酮（体内活性形式），而17α-脱氢酶得△⁴雄烯二酮活性小（睾酮体内储存形式）合成：去氢表雄酮为原料应用：无睾症，陷睾症，月经过多，功能性子宫出血，再生障碍性贫血，老年骨质疏松等睾酮的结构修饰有机酸酯化C-17羟基上酯化得丙酸睾酮，戊酸睾酮，十一酸睾酮（可口服）睾酮甲基化C-17再引入一个甲基⇨甲睾酮，羟基氧化受阻，口服雄激素主要药物，肝内不被破坏，肝毒性4-氮杂甾类化合物研究得5-α还原酶底物竞争性抑制剂非那雄胺，度他雄胺醋酸甲羟孕酮性质：水不溶，三氯甲烷中极易溶结构：17α-乙酰氧基黄体酮的6α-甲基取代物作用机制：血药浓度＞0.1mg/ml时，黄体生成素LH与雌二醇受抑制，抑制排卵应用：月经不调，功血，子宫内膜异位症等，晚期乳腺癌，子宫内膜癌左炔诺孕酮性质：水不溶，三氯甲烷中极易溶 ‖ 临床用左旋体，右旋体无效结构：可以看做为19-去甲基雄甾烷（乙炔基作为取代基），19-去甲基孕甾烷（乙炔基作为母核一部分），雌甾烷衍生物，除C-13为乙基取代外均与炔诺酮一致作用机制：抑制排卵和阻止孕卵着床，使宫颈黏液稠度增加，精子穿透阻力增加应用：女性紧急避孕米非司酮性质：淡黄色结晶粉末，水不溶，二氯甲烷或甲醇中易溶结构：以炔诺酮为先导化合物修饰得C-11位增加二甲氨基苯基，导致孕激素炔诺酮变为抗孕激素的主要原因C-17位由丙炔基代替乙炔基，更加稳定C-9和C-10引入双键，甾体母核共轭性更强，较长半衰期作用机制：靶细胞上竞争性抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素应用：妊娠早期诱发流产，抗早孕联合前列腺素类药物代谢：主要为N-去甲基化物氢化可的松性质：水不溶，遇光变质结构：黄体酮的11-β，17-α，及21位的三羟基取代物代谢：△4双键还原⇨3-酮基还原⇨形成5β-孕甾烷衍生物⇨与葡糖醛酸化或单硫酸酯化经尿及胆汁排出作用机制：影响糖，蛋白质，脂肪的合成与代谢，外用抑制炎症反应的红肿热痛应用：过敏性皮炎，湿疹，脂溢性皮炎，神经性皮炎，瘙痒症等，眼科用于虹膜睫状体炎，角膜炎，上巩膜炎，结膜炎醋酸地塞米松性质：水不溶，味微苦，空气中稳定，需避光保存 ‖ 变为21-磷酸钠盐可与亚硫酸氢钠反应⇨可逆生成A环1位取代磺酸基【α，β-不饱和酮与亚硫酸加成的典型反应】稳定性：溶液中碱催化下17β-羟基丢失A环的△4-3-酮光催化下反应C环溶液状态下空气氧化，升温、自由基及紫外线加速氧化D环C-17羟基及酮基醇侧链碱催化下互变异构⇨羟基醛合成：以氢化可的松为起始原料应用：湿疹，神经性皮炎，其他过敏性皮肤病，治疗风湿性关节炎及各种皮肤病以上内容整理于幕布文档。
药物化学孕激素课件
C．弹簧能够被压缩，说明分子间有空隙 D．糖在热水中溶解快，说明温度越高，分子
的热运动越剧烈
14．关于微观粒子的下列说法中正确的是（ ）
A．分子间存在着相互作用的引力和斥力
B．0℃所有物质的分子都停止了运动
C ．组成固体的分子式静止的
基础知识练习：
第二节
D．.固体和液体分子间没有空隙
内能
1．
叫做物体的内能；内能的单位：
2．把热的钢棒放入水杯中，发现杯内水的温度会升高，即水的内能会 ______ ，这一实验表
明用_______________ 的方法可以使物体的内能发生改变．
3．关于物体的内能与温度的关系，下列说法中正确的是
（）
A．物体的内能与温度有关，物体的内能越大，温度越高
B．物体的内能与温度有关，物体的温度升高，内能增大
5．在温度为 0℃时 ,静止在桌面上的铁块
（）
A ．只具有内能
B．只具有机械能
C．既具有机械能又具有内能
D ．既没有机械能又没有内能
6．下列事例中物体内能减少的是 （ ）
A．金属汤勺放进热汤中后会变得烫手
B. 放入电冰箱中的食物温度降低
C．一块 0℃的冰全部融化成 0℃的水
D ．“神舟五号”飞船返回舱进入大气层后表面升温
C．物体内能越多，放热一定越多
D．物体的温度升高，它的内能就增加
15．0℃的冰全部熔化成 0℃的水，体积将减小，比较这块 0℃的冰和熔化成的 0℃的水所
具有的内能，下列说法正确的是：（ ）
A ．它们具有相同的内能
B． 0℃ 的水具有的内能多
C．0℃ 的冰具有的内能多
D ．无法判断
16．关于物体内能，下列说法正确的是（ ）
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6
典型的口服的孕激素的活性的化合物
醋酸甲地孕酮 432
醋酸氯地孕酮 432
在6位引入双键，引入一个甲基或氯。为强效口服孕激 素，其活性分别是炔诺酮的12和50倍。可以和雌激素一 起作为避孕药使用。
7
醋酸甲羟孕酮 432
化学名：6α-甲基-17 α-羟基孕甾-4-3，20-二酮乙酸酯。 其失活，主要是6位羟基化、16位和17位氧化或3，20二 酮被还原成二醇。其活性是炔诺酮20倍。
孕激素类药物和甾体避孕药
黄体酮
天然的孕激素是黄体酮，由雌性动物卵泡排卵所形成的 黄体所分泌的，孕娠后逐渐改由胚盘分泌，能维持孕娠 和正常的月经功能，同时还有在妊娠期间抑制排卵的作 用，和雌激素一起合用，可以达到避孕目的。 具有孕激素的结构特征：3位和20位有2个酮羟基，4 位有一个双键。
4-烯-3-酮是必需的， 否则无孕激素活性
6位取代甲基、卤素，可增加孕激 素活性，若引入6位双键，4位双键 形成共轭双键，则活性增强
9
10
1
雌二醇的结构修饰—炔基化
雌二醇 417
炔雌醇 420
雌二醇的17位引入乙炔基，他的雌性激素的活性很高
2
妊娠素
睾酮 426
妊娠素
为在雄性激素，引入乙炔基以后，他反而没有雄性激素 的活性，有孕激素的活性。黄体酮口服无效，妊娠素为第一个口服有效
的孕激素。
8
孕激素的构效关系
甲基或乙基时保 留孕激素活性
19位甲基可缺少，保留活 性，若同时17位是C≡C， 也是一种高效孕激素
17β位两个C原子的C链是必需的，用 C≡C或以CH2CH3代，保留活性，
17位若有α羟基取代若乙酰化后则 可口服 16位若有卤素等可增加孕激素 活性
3
炔诺酮 431
妊娠素
炔诺酮
其孕激素的活性是孕娠素的5倍。他是19去甲基的雄甾 烷，是一个短效的口服31
长效孕激素，油剂注射一次延效1个月。
5
醋酸甲羟孕酮 432
黄体酮
黄体激素有体内容易被代谢。如在黄体酮的17位引入一 个α的乙酰氧基 ，6位引入一个α甲基， 位阻增加，脂溶 性增加，口服有效，作用时间增加。 他的孕激素活性是黄体酮的20-30倍，可以促进子宫 内膜增殖分泌，保护胎儿的安全生长，可以治疗习惯性 的流产。