年产500吨贝诺酯生产工艺设计

一、 生产任务说明

1.设计项目：贝诺酯生产工艺设计；

2.设计规模：年产430吨，纯度99%的贝诺酯（扑炎痛）。

二、 产品简介及应用

1、产品简介

贝诺酯，又名扑炎痛、苯乐莱、解热安，化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,结构式为：

分子式：C 17H 15NO 5，分子量：313.31，是一种很好的非甾体类消炎镇痛药，环氧酶抑制剂。

本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 ～181 ℃。

【药理毒理】

本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。

急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1830mg/Kg ；小鼠经口LD50为2000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1255mg/Kg 。

【药代动力学】

口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l 小时。进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水杨酸的T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。

【适应症】用于感冒引起的鼻塞流涕、头痛、发热、关节痛。

2、产品的应用

本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。

该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受体

部位" 因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量, 降低了肾孟输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失.此外,该药尚有抑制抗原)抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用,故疗效显著。肾脏、输尿管内因结石或血块移动等原因, 可致肾绞痛, 且疼痛剧烈并易反复发作贝诺醋系由阿司匹林与对乙酞氨基酚两者羚基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素(PG )合成, 并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量,降低了肾盂输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失。此外, 该药尚有抑制抗原-一一抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用, 故疗效显著。

本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。

贝诺酷系中性化合物, 在胃肠道内不发生水解反应, 基本无刺激。脂溶性好, 口服易被小肠吸收,一般02 m in 可见效。又因其有解热作用, 对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酷属非凿体类药物, 长期使用无成瘾性和依赖性, 可用作治疗肾绞痛的首选药物。

三、合成工艺路线及选择依据

1、合成路线的选择

根据文献报道，目前贝诺酯的合成路线主要有以下2条：

a) 、合成路线一

此路线酰氯化过程中采用吡啶为催化剂, 但此催化剂具有强烈的刺激性, 并且虽然吡啶

可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性, 但本路线采用无水操作以防水解时, 其酰化活性明显下降; 若温度过高, 在生成酰氯时易发生酯基的水解, 使生成的酰氯纯度不高, 从而影响下一步酯化产品的收率和质量。在酯化时, 使用大量的丙酮作吡啶缚酸剂, 而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差, 导致贝诺酯收率仅60%左右, 并且产品质量差, 生产上亦存在危险性。

b) 、合成路线二

此路线在制备乙酰水杨酰氯时, 加入催化剂DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度, 且所得酰氯质量好; 酯化反应以相转移催化剂催化, 可缩短反应时间,收率高。综合以上优势, 选择路线二做为贝诺酯的最终合成路线。

2、选择依据

通过对所设计的两条合成路线的研究,本文选择了路线二作为贝诺酯的最终合成路线。

该路线具有以下优点: 在制备中间体乙酰水杨酰氯时, 加入DMF后, 可明显降低酰氯

的反应温度,且产品纯度高。酯化一步加入PEG1000 作为相转移催化剂, 其操作简单、后

处理方便, 缩短了反应时间, 能显著提高反应的选择性和收率。得到质量和收率都很高的

贝诺酯。酰化反应加入催化剂DMF可降低反应温度, 得酰氯质量好。

注：氯化时氯化亚砜兼做溶剂, 应过量并注意回收。

3、最佳工艺条件

1.1反应温度的影响

在制备阿斯匹林酰氯时,在低温下制备酰氯的反应速度太慢,但高温条件下制备的酰氯色泽较深,用所得酰氯合成贝诺酯的收率低、质量差, 经多次实验, 发现理想的温度是30 ℃。

在合成贝诺酯的反应中,低温对贝诺酯的合成有利,而高温条件下,阿斯匹林酰氯易水解,造成贝诺酯的收率降低。综合考虑较理想的酯化温度为0～5 ℃。

1.2NaOH 溶液浓度对贝诺酯收率的影响

NaOH 溶液的浓度对贝诺酯的收率有较大影响,这是因为浓NaOH 溶液易使阿斯匹林酰氯水解和产品中的酯基水解。故较理想的NaOH 溶液组成为5 %。

1.3催化剂对制备酰氯的影响

在制备阿斯匹林酰氯时,考查了催化剂DMF对产物收率的影响。在不加催化剂制备酰氯反应时要在70～80 ℃温度下进行,由此酰氯所得贝诺酯的收率仅50 %。且酰氯的颜色深,产品的质量较差。加入DMF后可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯的质量好,酰氯的收率随DMF 用量增加而提高,当DMF 摩尔分数为阿斯匹林的5 %时,催化效果达到最佳,继续增加DMF 用量对提高酰氯收率作用不大。

1.4溶剂对贝诺酯收率的影响

在合成贝诺酯时,考查了不同的溶剂对贝诺酯收率的影响。若不加有机溶剂,在水溶液中酯化,贝诺酯的收率仅为45 %。另外考查了苯、甲

苯、石油醚等溶剂的影响,在苯- 水及甲苯- 水反应介质中,贝诺酯的收率差别不大,均较高。考虑甲苯毒性较小,故选用甲苯- 水反应介质。

综上所述,生产贝诺酯较理想的反应条件是,在合成阿斯匹林酰氯时以DMF 作催化剂,在

30 ℃温度下制得阿斯匹林酰氯。酯化是在NaOH 的甲苯溶液中非均相酯化,可得到高质量和高收率的贝诺酯,改进的工艺比原工艺收率提高30 % ,更便于工业化生产。

四、工艺流程及工艺流程图

(一)工艺流程：

实验部分（小试）

1) 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的100mL三颈瓶中, 加入乙酰水杨酸9 g,

在0~ 5℃下滴加氯化亚砜5mL和DMF 5mL, 缓缓加热至70, 反应1.2h, 减压

除去过量的氯化亚砜, 冷却,得淡黄色的乙酰水杨酰氯。

2) 在装有滴液漏斗、搅拌的100 mL三颈瓶中,加入扑热息痛9 g, 加水50 mL, 在

0~ 5℃搅拌下缓缓加入5% 氢氧化钠水溶液50mL, 使扑热息痛全部溶解。加

入5% 相转移催化剂PEG1000,滴加上步制得乙酰水杨酰氯, 维持pH 值为9

~10, 20~ 25℃搅拌反应0.75 h。反应完毕, 抽滤, 冷水洗至中性, 得白色贝诺

酯粗品。

3) 在装有球形冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入粗品及8倍量的95%乙醇，加热回

流使全溶，稍冷，加入适量活性炭，连续加热回流20分钟，趁热过滤，滤液