细胞周期调控与肿瘤发生的研究

ห้องสมุดไป่ตู้第 22 卷
2010 年 8 月 下半月 第 16 期
中国民康医学 M ed ica l Journal of Chinese People s H ealth
A ug . 2010 Vo. l 22 SHM N o . 16
综 述!
细胞周期调控与肿瘤发生的研究
王
关键词 ! 细胞周期调控 ; 肿瘤 do : i 10. 3969 / . j issn. 1672- 0369. 2010. 16. 069 中图分类号 : R730. 231 文献标识码 : A 文章编号 : 1672- 0369( 2010) 16- 2135- 02
昕
商丘 476000)
(商丘师范学院生命科学系 , 河南
细胞周期 ( ce ll cycle) 是细胞生命活动的基本过程 , 指从 细胞分裂结束开始 到下一 次细 胞分 裂结束 为止 的过程。 在 细胞周期过程中 , 细胞内 存在 一系列 的调 控机制 , 以 确保 细 胞周期严格时相转 换依次 有序 进行。已 发现 的与细 胞周 期 调控有关的分子很多 , 包括 细胞周期蛋白 ( cyclin) 、 细胞周 期 蛋白依赖性激 酶 ( cyc lin dependent k inase , CDK ) 、 细胞 周 期 蛋白依赖性激酶抑制因子 ( CDK inh ib ito r, CK I) 。 细胞周期调控是一个复杂的生物学 过程 , 这一过程涉 及 到很多原癌基因、 抑 癌基因 的生 物学效 应。许多 原癌 基因、 抑癌基因直接参与细胞 周期 的调 控或者 本身 就是细 胞周 期 调控的主要因子 , 它们在致癌因素 作用下可 发生突变、 缺失、 异位、 扩增等变化 , 导致细胞周期的失控 , 进而 异常细胞无 限 增殖 , 形成肿瘤。 近年来 , 随着分子生物 学技术的发展 , 研究人员 发现 , 控 制细胞增殖的关卡 ∀ ∀ ∀ 细胞周期检验点 ( checkpo in t) 在肿瘤 细胞和正常细胞中存 在差 异 , 包括原 癌基 因、 抑癌基 因及 细 胞周期蛋白在内的细胞周期调控分子在 癌症发生、 发展过 程 中均起着重要作用 , 逐步深入的研究 将可能使 细胞周期检 验 点成为肿瘤治疗的新靶点。 1 cyc lins 对细胞周期的调控机制 cyclin D 是原癌基因 , 定位于 11q13 。 cyc lin D 主要在 G1 期起调控作用 , 被 看做是 生长 因子感 受器 , 其 表达对 生长 因 子有明显的依赖性。在 G1 期早期 , D 型周期 蛋白开 始表达 , 并与 CDK4 或 CDK6 等多 种激 酶结 合 , 促使 RB 的 磷酸 化 , 释 放 E2F, 促进多种基 因的表达 , 在细 胞进入 G 1期 的过程中 起 重要 作用。 如果 抑 制 cyclin D 的表 达 , 细 胞 将 不能 进 入 S 期。当细胞周期通过 G1 期后 , cy clin D 开始降解 , cyc lin D 有 D1、 D2、 D3 三种。 在 cyc lin D 的 3 个 亚型 中 , cyclin D1 的研 究最 多 , cyclin D1是细胞周 期调控 中 cy clin 蛋白 家族 的最重 要的 成员。 它 们的蛋白水平在细胞周期内呈周期性变 化 , 其 表达受外界 因 素如生长因子的刺 激影响。 当 cyc lin D1 基因 变异 时 , cyclin D1会出现过度表达 , 使细 胞过度 增生 , 产生肿 瘤。约 50 %的 浸润性乳腺癌的 cyc lin D1 表达高于正常 上皮 , 但基因扩增 却
有机体细胞发生恶性转化 , 超过 50 % 的肿瘤患者体内都发现 存在 p53 功能丧失 , 同时也增强了肿瘤细胞对 细胞周期阻 断 剂和细胞凋亡剂的药 物抵 抗作用。 由于 p53 在抑制 肿瘤 发 生中的重要性 , 科 学 家设 计出 两 种策 略调 控 肿瘤 细胞 中 的 p53: 一方面针对携带野生型 p53 的肿瘤细 胞 , 主要 依赖诱 导 其活性 ; 另一方面针对 含 p53 突 变体的 肿瘤 细胞 , 使 p53 突 变体能恢复正常功能。 还可以 通过 p53 的上 游调控 子或 下 游效应因子间接调控 p53 信号通 路。将 p53 从 mdm2 的 抑 制中释放出来 , 是活化 p53 的 一种 有效 策略。 m dm2 和 p53 形成一种自主调控的反馈途径。 p53 促进 m dm 2 表达 , 后 者 反过来又通过泛素化 p53 在 细胞核 和细 胞质中 促进 p53 的 降解 , 阻遏其转录活性。 m dm2 蛋白可与 p53 蛋白 的 N 末 端 结合 , 促使 p53 蛋白由胞 核转 移至细 胞质 和降解 , 从 而阻 止 p53 蛋白 对细胞 周期的 阻滞作 用。因此 , mdm 2 和 p53 的 之 间的相互作用是一种负反馈调控 , p53 蛋白的聚集可诱导 产 生 mdm 2 蛋白 , 后者 又可灭 活 p53 蛋白的 活性 , 从而 对细 胞 周期进行精细的调控。 mdm 2 对 p53 蛋白的控 制是正常细胞 所必需的 , 已证明 m dm2 缺陷的小鼠胚胎不能存活。 4 展望 细胞周期调控的理 论与 肿瘤 发生的 关系 是十分 重要 的 研究领域 , 细胞周 期调 节失 控导 致的 细胞 异常 增殖 均是 肿 瘤细胞的重要生 物学 特点。细胞 的增 殖、 分化、 凋亡 均是 细 胞周期依赖性的 , 在肿瘤的发 生发展 过程中 , 各种 调节因 子 的调节变化 , 包括原 癌基 因的 激活和 抑癌 基因的 失活 , 是 目 前重要的抗肿瘤研 究热点。 几乎 所有的 肿瘤 都有细 胞周 期 调控机制的破坏导致细胞异常增殖、 分化受 阻的特征。选 择 保护正常组织并诱导肿 瘤细 胞分 化和凋 亡的 新药和 有效 的 治疗新方案 , 重新激活细胞周期调控 机制而使 得肿瘤细胞 的 细胞周期循环回到正 常轨 道上来 , 并 保证 正常 细胞的 生长、 增殖、 分化 , 将是今后肿瘤治疗的新方向。 参考文献
作者简介 : 王 昕 ( 1985 - ), 男 , 生物学硕 士 , 清华大 学医学博 士生 ,
只有 13% 左右。用原位杂交 荧光法 检查发 现侵袭黑 色素 瘤 中的 cyc lin D1 表达 增 加 , 通过 用 腺病 毒 介导 的 反 义链 处 理 cyclin D1发现黑色 素瘤细胞出现凋亡 , 肿瘤缩小 , 而对正常黑 色素细胞无影响 , 表明 cyc lin D1 在黑色 素瘤 发病 中的 作用 , 抑制 cyc lin D1 表达对黑色素瘤治疗有益处。 cyc lin D1 过度表 达可作为诊断淋巴肿瘤标记。 cyclin E 也是原癌基 因 , 定位于 19q12, cyclin E 与 CDK2 结合进而调控细胞周期 , 周期蛋 白 E 表 达在 G1 /S 期达到 峰 值 , cyc lin E 表达比 cyc lin D 要晚 , cy clin E 在控制细胞 由 G1 期到 S 期 中起限速作用 , cyclin E 与 CDK 2结 合形成 cyclin E - CDK2 复合物 , 促使细胞 G 1 /S 期的 进行。在正常 情况下 磷 酸化 RB 蛋 白 , cyclinE - CDK2 激 活 前 需 要 cyclinD - CDK 4。 cyclin E 也可以通过非磷 酸化 RB 蛋白促进细胞周期从 G1 期 进入 S 期 , 这可 能与 M yc 和 R as 联合 激 活 cy clin E 依 赖 激 酶。 cyclin E 异常表达与一些肿瘤 发生和预后有关 , 在肺癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 结肠癌、 食管癌、 胃癌、 膀胱癌 及白血病等 多 种肿瘤中有过表达 , 与肿瘤细胞 侵袭能力强、 易转移、 恶性 度 高等特性密切相关。 2 CK I对细胞周期的调控机制 CK I是 cyc lin- CDK 复合体 , 起负性调控作用的因子 , 可 阻止细胞通过检 验点 , 具 有抑 癌基 因的 活性 , 目 前已 发现 7 种 CK Is , 依其构效性质可分为 I NK 4和 C I P / K IP 两大家族 : INK 4 ( inh ibito r of CDK 4 ) 家 族 , 又 称 p16 家 族 , 包 括 p15、 p16、 p18、 p19 , 它 们同 CDK4 和 CDK6 结 合 , 能 够特 异性 抑 制 cyclinD - CDK4 、cy clinD1 - CDK6 的 活性。 CIP / K IP 家 族 , 又 称 p21 家族 , 包括 p21 、p27 、p57 等 , 能广谱抑 制 cyc lin- CDK 的作用。 p16 基因定位于 9p21 , 主要 作用是 抑制 CDK4 /6 介导 的 RB 基因的磷酸化 , 阻止细胞从 G1 期进入 S 期。基因的点 突 变和甲基化修饰均可导致 p16 的失活 , 进而导 致细胞的过 度 增殖。 p16 不仅可直接抑制 cyc lin D - CDK4 、 cyc lin D - CDK6 复合体的活性 , 还可通过活 化 C IP / K IP 家族 蛋白 , 间接抑 制 cyclin E、cyc lin A - CDK2 复合 体的 活性。人 类恶 性肿 瘤 , 如 淋巴细胞白血病、 神经 胶质瘤 有 9 号 染色 体短臂 缺失 , 在 其 他肿瘤中有基因的突变失活 , 75% 的肿 瘤细胞系有 p16 基 因 纯合性 缺失 和突 变 , 与细 胞癌 变关 系十 分密 切 , 在 肺癌、 肝 癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌中有较高频 率的 p16 基因表达 异
主要从事细胞生物学、 分子肿瘤学研究。
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常。 cyclin D1 过表达和 p16 缺 失在肿瘤 中普遍共同 存在 , 这 种异常使肿瘤细胞获得更大的生长优势 , 引发 一系列的连 锁 反应 , 影响细胞周期调控。 p21 即 WA F1 / CIP1基因 , 定位于 6p21. 2, 全长约 2. 1kb 。 p21 蛋白为野生型 p53 基因下 游激活 产物 , 是人们 发现最 早 的 CK I 。 p21 能与 cyc lins、 CDK 和 PCNA 结合发挥功能作用。 当 DNA 损伤 和细 胞衰老 时 , p53 增多并 诱导 p21 转录 , p21 与相应的 cyclin- CDK 复合物结 合 , 抑制其蛋白激酶的激活 , 阻滞细胞周期的运 行。应用 免疫 组化技 术或 发现绝 大多 数 乳腺癌较正常组织 p21 的表达水平高 , p21 的表达 水平与 乳 腺癌的进展和预后 有密切 关系。 研究还 发现 在各类 型的 乳 腺癌中 , p21 表达水平 随肿 瘤 体积、 局 部浸 润和 淋巴 结转 移 而升高。在乳腺癌中 p21 缺失表达与淋 巴结转移、 术后生 存 期短有关。在胆囊癌和肝外胆 管癌中 , p21 表达定 位于肿 瘤 细胞核。 p21 的表 达 与肿 瘤的 组织 学分 级有 关 , 在高、 中分 化的肿瘤中的表达高于低分化肿瘤。 p27 基因定位 12p12~ 12p13 交界处 , 在细胞静止期相 对 比合成分裂期表 达更 高 , p27 很少 发生 基因 突变 , 它 对细 胞 的调控主要依赖 于蛋 白质 水平。 p27 既能 抑制 在正 常细 胞 已结合到 cyc lin 并激活的 CDK, 也 能抑制 CDK 的激 活过程。 p27 在正常皮肤角化细胞、 黑色素 细胞及黑 色素痣 细胞高 表 达 , 提示 p27 在静止期有调控细 胞功能。 p27 表达 是判断 恶 性淋巴瘤愈后有 意义 的独 立指 标。 p27 的 表达 缺失 和移 位 与 JA B21 有关 , JAB21 在几 乎所 有 胰腺 癌细 胞 中 都有 过 表 达 , p27 移位和表达缺失是胰腺癌重要的不良预后因素。 C IP / K IP 家族中 , p21 、p27 和 p57 均通过多种途径抑制 cyclin- CDK 复合体的活性。 p21 是 CK I 中研 究最清楚的 一 种。 p21 为 p53 的下游调控因 子 , p53 突 变及 p21 蛋 白的 异 常表达在肿瘤发生发展中起重要作用 , 见于多 种人类恶性 肿 瘤。 3 抑癌基因 p53 与肿瘤 p53 基因是研究最 为广泛、 深入 的肿瘤 基因。它 属于 抑 癌基因 , 定 位于 人 类 染色 体 17p13 . 1, 全 长 约 20kb, 编 码 有 393 个氨基 酸组 成 的分 子 量为 53kD a 的细 胞 核 磷 蛋白 质。 p53 基因分野生型 和突变型 两种。正 常 p53 基 因为野 生型 , 表达的野生蛋白极不稳定 , 半衰期 短 , 约为 20m in 。 p53 是 细 胞周期由 G1 期进入 S 期的 控制 站 , 通过 其下 游的 p21 抑 制 CDK 完成 G1 阻滞 , 在 DNA 复制前启动对损坏 DNA 的修复 , 未能对 DNA 进行精确性的修复将会导致 p53 依赖性细胞 凋 亡。 p53 阻 滞 细 胞 周 期 G 1 /S 检 验 点 , 能 诱 导 调 控 p21 、 GA DD 45、 m dm2 等多种基 因的 表达 , 在 细胞 增殖、 DNA 修 复 和诱导凋亡中起中心 作用 , 维 持细胞 基因 组稳定 , 抑 制肿 瘤 发生。 活化的 p53 蛋白是 一种重要的肿瘤抑制蛋白 , 可以防 止