科研设计(四)-临床试验设计

一期临床试验终止试验标准
• 如果在剂量递增过程中出现不良反 应，终止试验； 终止试验； • 试验至最大剂量仍无不良反应，可 试验至最大剂量仍无不良反应， 终止试验。 终止试验。
一期临床试验中的一些注意事项
• 受试者住院 • 医务人员严密观察 • 准备抢救药品 • 采用灵敏的检测技术 • 试验人员需采用统一标准观察和测量
课外作业： 课外作业：占50%
请结合自己的专业研究方向， 请结合自己的专业研究方向，撰写一份实验研究或 调查研究的设计方案。 调查研究的设计方案。 内容：研究目的、研究对象、主要测量/观察指标、 内容：研究目的、研究对象、主要测量/观察指标、 研究设计方案。 研究设计方案。 格式：姓名、学号、专业研究方向，800-1000字 格式：姓名、学号、专业研究方向，800-1000字， 宋体5号字、单倍行距、A4纸 宋体5号字、单倍行距、A4纸1页。
一期临床试验中初始剂量的确定
• 如果已有人体试验数据，由有经验的临 如果已有人体试验数据， 床药理研究人员和临床医生共同确定； 床药理研究人员和临床医生共同确定； • 如果没有人体试验数据，可根据动物实 如果没有人体试验数据， 验的剂量估计预测剂量， 验的剂量估计预测剂量，以不超过预测 剂量1/10作为人体试验的初始剂量，并 剂量 作为人体试验的初始剂量， 作为人体试验的初始剂量 以此确定几个剂量级和最大剂量。 以此确定几个剂量级和最大剂量。
双盲试验的注意事项合技巧
• 编码计划的补充量 • 分层分段随机化 • 双模拟技术 • 改变剂型（生物等效） 改变剂型（生物等效） • 胶囊技巧 • 基础治疗
平行组设计 （parallel group design） ）
试验中仅考虑1个处理因素， 试验中仅考虑 个处理因素，该因素 个处理因素 分为若干个水平， 分为若干个水平，将受试对象随机地分配 到名个水平组进行试验。 到名个水平组进行试验。 最简单是设置一个试验组和一个对照 组。包括一个安慰剂对照和一个阳性对照 的试验称为三臂试验。 的试验称为三臂试验。
成组序贯设计 （group sequential design） ）
将整个试验划分为N个连贯的时间段， 将整个试验划分为 个连贯的时间段， 个连贯的时间段 每个时间段安排2n个受试对象 个受试对象， 每个时间段安排 个受试对象，随机分成 两组，分别接受两种不同处理。 两组，分别接受两种不同处理。试验每进 行完一个时间段，就进行一次统计分析， 行完一个时间段，就进行一次统计分析， 如果拒绝无效假设，就结束试验； 如果拒绝无效假设，就结束试验；否则继 续下一段试验。如果N个时间段结束仍不 续下一段试验。如果 个时间段结束仍不 能拒绝无效假设，则接受它，结束试验。 能拒绝无效假设，则接受它，结束试验。
多中心临床试验的注意事项
• 充分合作 • 经费投入大 • 及时交换信息 • 严格质量控制 • 统一入选和剔除受试者的标准 • 统一数据收集的标准
多中心临床试验的计划
• 研究方案（Study Protocol） 研究方案（ ） • 病例报告表（Case Report Form,CRF） 病例报告表（ ） • 统计计划书（Statistical Plan） 统计计划书（ ） • 上述三个文件必须由申办者（企业）、 上述三个文件必须由申办者（企业）、 研究者（临床医生） 研究者（临床医生）和生物统计学家一 起讨论制定。 起讨论制定。
交叉设计 （cross-over design） ）
交叉设计是在自身配对设计基础上发 展起来的两因素设计， 展起来的两因素设计，是按事行设计好的 处理次序， 处理次序，对每 位受试对象先后实施各项 处理，以比较这些处理的作用。最常见的 处理，以比较这些处理的作用。 因素2阶段的交叉设计 是2因素 阶段的交叉设计。 因素 阶段的交叉设计。
多中心临床试验的组织
各中心研究者 申办者 主要研究者 各中心研究者 各中心研究者 数据管理员 生物统计学家 程序员 监察员
多中心临床试验的质量控制
• 方案制定和病例报告表的设计 • 人员培训 • 病人选择（知情同意、入选标准、排除 病人选择（知情同意、入选标准、 标准、剔除标准、依从性、有权退出） 标准、剔除标准、依从性、有权退出） • 药品管理（定人、定点） 药品管理（定人、定点） • 数据管理（真实、完整、保密） 数据管理（真实、完整、保密） • 一致性检验
பைடு நூலகம்盲试验的实施
• 盲底保存（一式两份密封文件、申办者 盲底保存（一式两份密封文件、 和主要研究者保存） 和主要研究者保存） • 揭盲（两次揭盲和一次揭盲、破盲） 揭盲（两次揭盲和一次揭盲、破盲） • 双盲试验终止和失效（破盲超过20％视 双盲试验终止和失效（破盲超过 ％ 为试验失败） 为试验失败） • 文件保存
盲法的分类 盲法的分类
• 开放试验（open trial） 开放试验（ ） • 单盲试验（single blind trial） 单盲试验（ ） • 双盲试验（double blind trial） 双盲试验（ ） • 安慰剂（placebo） 安慰剂（ ）
双盲试验的实施
• 随机化编码（分层分段随机化，区组、 随机化编码（分层分段随机化，区组、 随机种子数或初始值，重现） 随机种子数或初始值，重现） • 试验药物准备（编盲，由管理人员或统 试验药物准备（编盲， 计人员完成、补充剂量） 计人员完成、补充剂量） • 应急信件的准备 • 药物分配
延滞效应： 延滞效应：不同处理顺序间的效应指 标是否存在差异。 标是否存在差异。 处理效应： 处理效应：不同处理组间的效应指标 是否存在差异。 是否存在差异。 阶段效应： 阶段效应：不同阶段的效应指标间是 否存在差异。 否存在差异。 受试对象效应： 受试对象效应：不同受试对象的效应 指标间是否存在差异。 指标间是否存在差异。
调整原则
1、根据已完成试验所获资料确定下阶段试验样 、 本量； 本量； 2、为了避免受试对象受到不安全药物的危害或 、 接受更多有疗效的处理而提前中上试验； 接受更多有疗效的处理而提前中上试验； 3、有利于控制偏倚。 、有利于控制偏倚。
考试内容
笔试（开卷）：占50% 笔试（开卷）：占 ）： 1、单项选择题 2、简答题 3、论述题
研究某新降压药效果的临床试验， 研究某新降压药效果的临床试验，可 采用随机、双盲、 采用随机、双盲、阳性药物平行对照的多 中心临床试验， 中心临床试验，以标准治疗高血压的方法 为阳性对照， 为阳性对照，主要指标为治疗前后的舒张 压的下降值。 压的下降值。
1）探讨试验组的作用是否优于阳性对照组， ）探讨试验组的作用是否优于阳性对照组， 称为优效性试验。 称为优效性试验。采用安慰剂对照必须是 优效性试验。 优效性试验。 H1：XT-XC>δ (δ >0), 单侧检验 δ δ 2）探讨试验组的作用是否不比阳性对照组 ） 称为非劣效试验。 差，称为非劣效试验。 H1：XT-XC>-δ (δ >0), 单侧检验 δ δ
多中心临床试验
• 由一个或几个单位的主要研究者（组长 由一个或几个单位的主要研究者（ 单位）总体负责， 单位）总体负责，多个单位的研究者合 作，按同一个试验方案同时进行的临床 试验。 试验。 • 研究单位（科室）必须是国家药品临床 研究单位（科室） 研究基地。 研究基地。
多中心临床试验的优点
• 收集病例快，试验时间短 收集病例快， • 适用面广，可信度大 适用面广， • 集思广益，综合全体专家的智慧 集思广益，
动态设计 （adaptive design） ）
动态设计是指在临床试验开始后， 动态设计是指在临床试验开始后，根据试 验中已经积累的信息， 验中已经积累的信息，在不破坏其有效性性和可 信性的情况下，动态修改试验设计的某些方面。 信性的情况下，动态修改试验设计的某些方面。 可修改的内容有：样本含量、 可修改的内容有：样本含量、对照组与治 疗组的分配比例、增加治疗组、总体设计的调整、 疗组的分配比例、增加治疗组、总体设计的调整、 结果变量的改变、试验目的的变化（ 结果变量的改变、试验目的的变化（非劣效变为 优效，但不能相反）、统计检验方法的改变等。 ）、统计检验方法的改变等 优效，但不能相反）、统计检验方法的改变等。
临床试验的分期
III期：扩大的多中心临床试验，进一步考察药 期 扩大的多中心临床试验， 物的有效性和安全性，试验组不少于 例 物的有效性和安全性，试验组不少于300例。 IV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应， 期 上市后的监测，考察疗效和不良反应， 注意罕见的不良反应，不少于 注意罕见的不良反应，不少于2000例。 例
医学科研设计和统计分析
卫生统计学教研室 曹阳
临床试验设计 （clinical trial design） ）
什么是临床试验
• 任何在人体（病人或健康志愿者）进行 任何在人体（病人或健康志愿者） 药物的系统性研究，以证实或揭示试验 药物的系统性研究， 药物的作用、不良反应及/ 药物的作用、不良反应及/或试验药物的 吸收、分布、代谢和排泄， 吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定 试验药物的疗效和安全性。 试验药物的疗效和安全性。
临床试验的特点
• 是以人为试验对象 • 是对干预措施进行前瞻性的追踪研究 • 易受多个因素影响，试验结果有偏倚 易受多个因素影响， • 试验病例需要一点时间的积累
临床试验的分期
I期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药 期 在健康自愿者中进行， 的耐受程度和药物代谢动力学， 的耐受程度和药物代谢动力学，20-30例。 例 II期：在病人中随机对照进行，对有效性和安 期 在病人中随机对照进行， 全性作出初步评价，推荐临床给药剂量， 全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试 验组不少于100例。 例 验组不少于