瘦素-综述

瘦素生理作用及其致病机理简介

段天兵综述 20111411

第二医大学2011级硕士研究生

【摘要】瘦素是由肥胖基因编码、脂肪组织分泌的多肽类激素，研究显示瘦素与多个系统疾病有关系。本文就瘦素与能量平衡、胎儿生长发育、心血管疾病、胰岛素抵抗和高血压的关系作一综述。

【关键词】瘦素能量胎儿心血管疾病胰岛素抵抗高血压

瘦素与瘦素受体的概述

自1994年，Zhang等[1]采用定位克隆技术首次成功克隆出了小鼠的肥胖基因（ob基因），并将其蛋白产物命名为瘦素以来，瘦素的作用愈来愈受到重视。瘦素是由ob基因（位于人类染色体7q32）编码的一种167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，分子量约14～16kD，成熟瘦素是切掉21个氨基酸信号肽后的具有强亲水性的单链球形分子，以单体形式存在于血浆中。人和小鼠84％的瘦素氨基酸序列是相同的[1]。中国人的ob基因和白种人的DNA顺序完全一致[2]。它主要由白色脂肪组织产生，进入血循环后，游离或与瘦素受体结合，形成二聚体，继而激活下游一系列信号转导通路，作用于包括中枢和外周的多个位点，影响机体许多生理系统及代谢通路。

瘦素受体为单次跨膜受体，属于Ⅰ类细胞因子受体，广泛地表达在机体各种组织、器官中。目前已经发现6种同分异构体，即LRa、LRb、LRc、LRd、LRe 和LRf，根据瘦素受体胞浆域的长短可将其分为长胞浆受体和多种短胞浆受体，除了LRb为长胞浆受体外，其余均为短胞浆受体。长胞浆受体LRb主要分布于下丘脑等中枢神经系统核团表达NPY的细胞膜，如工状核、室旁核、背内侧核和腹内侧核[3]，参与神经内分泌、摄食与能量代谢等生理功能的调节；而短胞浆受体LRa 主要分布于大脑脉络膜丛及血脑屏障的微血管丛中，作为瘦素结合/转运蛋白进入脑脊液，与胎儿生长发育、糖代谢等有关。

由于瘦素受体(ob—LR)属于I型细胞因子受体超家族成员，其缺乏内在的酪氨酸激酶的活性，需要Janus家族与受体相连的激酶(JAK)的激活，并与信号转导及转录激活因子(STAT)聚合成二聚物，启动特定的基因的表达，转录并翻译特定的蛋白质，长受体转导胞内信号主要通过激酶一信号转导及转录激活因子(JAK—STAT)途径，白细胞介素1(IL-1)和肿瘤坏死因子对其有协同作用。活化的JAK可激活Ras蛋白，活化的Ras蛋白可作用于Raf激酶，被激活的Raf激酶使有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)磷酸化，从而调节基因转录，此途径称为MAPK激活途径[3]。另外，活化的JAK还可激活胰岛素受体底物一1(IRS一1)，IRS 一1激活磷脂酰肌醇一3激酶(PI3K)磷酸化，此途径称为IRS一1一PI3K途径[3]。

瘦素与能量平衡

瘦素被认为是一种脂肪组织分泌的信号，可通过减少摄食、增加能量消耗来调节能量代谢，从而使人和动物的体脂保持相对稳定，肥胖时增多，消瘦时减少。瘦素的中枢作用主要通过下丘脑—神经肽通路实现, JAT-STAT信号转导途径是瘦素信号转导的主要途径，包括刺激促黑皮质素(Melanocortin a—MSH)受体系统抑制摄食和减低神经肽Y(NPY)的浓度来抑制摄食两种方式[5]。体重增加时，

脂肪组织增多，可使瘦素分泌增多，通过血脑屏障的瘦素相应的增加，作用于下丘脑的受体，神经肽Y的作用被抑制，作用于促黑素受体4，引起一系列对肥胖作出的生理反应，即摄食减少、耗能增加、交感神经功能加强，引起下丘脑交感神经中枢兴奋性增高。而当机体处于饥饿状态时，瘦素使下丘脑神经肽Y合成分泌增多，出现摄食增加、耗能减少、副交感神经功能加强等适应饥饿的反应[6]。

瘦素与胎儿生长发育

近年来研究表明，瘦素作为一种联系胎儿神经内分泌系统与脂肪组织的中介分子，在整个孕期特别是妊娠中晚期调节着胎儿体重增长。在妊娠30～42周，胎儿体重迅速增长，其瘦素水平亦明显升高，且与体重、身长、体重指数、头围、胎龄、胎盘重量呈正相关[7]。Varvarigou等[8]对25例足月小于胎龄儿（SGA）,100例适于胎龄儿（AGA）及45例大与胎龄儿（LGA）瘦素水平测定发现:AGA脐血瘦素水平高于SGA，而低于LGA，瘦素水平与体重、胎龄、头围、胎盘重量等亦呈正相关。妊娠期瘦素产生增加反映母体及胎儿体脂储备，胎盘合体滋养细胞分泌的瘦素可调节胎儿宫内生长发育及促进胎盘血管生成[9]。Linnemann等[10]通过对胎盘合体滋养细胞的体外培养显示瘦素mRNA的表达，证实了胎盘瘦素合成与分泌，且进一步通过体外胎盘双重灌注得出结论：胎盘可以产生瘦素，胎盘分泌的瘦素98.4％释放到母体循环中，引起母血瘦素含量增加，仅有1.6％到胎儿循环中。Lepercq等[11]用RT—PCR在成人脂肪组织检测到瘦素mRNA，用同样的引物序列在胎儿脂肪组织中也发现瘦素mRNA，而且还发现编码长受体形式的mRNA存在于胎儿脂肪组织中。

除脂肪组织，在胎儿软骨组织、毛发、骨骼、淋巴结、心脏、肝脏等部位均可产生和分泌瘦素，但表达水平低于脂肪组织。因此胎儿体内的瘦素来自于胎儿自身和胎盘组织，提示瘦素与胎儿生长发育密切相关。瘦素在胎儿生长发育中起着重要的作用，胎儿瘦素既可来源于胎盘，亦可来源于胎儿自身组织。但是瘦素是如何促进胎儿的生长发育、其来源何者占优势，如何利用瘦素与胎儿生长发育的关系及影响因素来调控胎儿体重等，有待于进一步的研究。

瘦素与心血管系统

Casto等[12]通过采用脑室内注射瘦素的方法，来研究Spragu~Dawley大鼠的血压、心率的变化，他们发现限制食物摄取的大鼠的平均动脉压较不限制食物摄取的大鼠的平均动脉压低1．6 kPa(12 mmHg)左右，且两者之间存在着显著的差异，但两组的心率并无著差异。当两组大鼠脑室内分别注入高、低不同浓度的瘦素时，可以发现注射高浓度瘦素时血压即刻升高并且持久维持，而注射低浓度瘦素时血压往往在1h后缓慢升高。以上结果说明，瘦素可能通过其在中枢神经的作用(特别是对于下丘脑部位的神经核团的调节)来影响血压和心率的变化，并进而影响心血管功能，并且这种影响在限制食物摄入的动物身上作用更明显。Haynes等[13]的研究发现，虽然在全身麻醉的动物身上静脉注射瘦素不会迅速提高动脉血压和心率，但是这种操作会提高动物的交感神经系统活性以及去甲肾上腺素的转运，故而长时间地暴露于高浓度的瘦素环境中可能会激活交感神经系统，并且提高肾