瘦素-综述

瘦素生理作用及其致病机理简介
段天兵综述 20111411
第二医大学2011级硕士研究生
【摘要】瘦素是由肥胖基因编码、脂肪组织分泌的多肽类激素，研究显示瘦素与多个系统疾病有关系。

本文就瘦素与能量平衡、胎儿生长发育、心血管疾病、胰岛素抵抗和高血压的关系作一综述。

【关键词】瘦素能量胎儿心血管疾病胰岛素抵抗高血压
瘦素与瘦素受体的概述
自1994年，Zhang等[1]采用定位克隆技术首次成功克隆出了小鼠的肥胖基因（ob基因），并将其蛋白产物命名为瘦素以来，瘦素的作用愈来愈受到重视。

瘦素是由ob基因（位于人类染色体7q32）编码的一种167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，分子量约14～16kD，成熟瘦素是切掉21个氨基酸信号肽后的具有强亲水性的单链球形分子，以单体形式存在于血浆中。

人和小鼠84％的瘦素氨基酸序列是相同的[1]。

中国人的ob基因和白种人的DNA顺序完全一致[2]。

它主要由白色脂肪组织产生，进入血循环后，游离或与瘦素受体结合，形成二聚体，继而激活下游一系列信号转导通路，作用于包括中枢和外周的多个位点，影响机体许多生理系统及代谢通路。

瘦素受体为单次跨膜受体，属于Ⅰ类细胞因子受体，广泛地表达在机体各种组织、器官中。

目前已经发现6种同分异构体，即LRa、LRb、LRc、LRd、LRe 和LRf，根据瘦素受体胞浆域的长短可将其分为长胞浆受体和多种短胞浆受体，除了LRb为长胞浆受体外，其余均为短胞浆受体。

长胞浆受体LRb主要分布于下丘脑等中枢神经系统核团表达NPY的细胞膜，如工状核、室旁核、背内侧核和腹内侧核[3]，参与神经内分泌、摄食与能量代谢等生理功能的调节；而短胞浆受体LRa 主要分布于大脑脉络膜丛及血脑屏障的微血管丛中，作为瘦素结合/转运蛋白进入脑脊液，与胎儿生长发育、糖代谢等有关。

由于瘦素受体(ob—LR)属于I型细胞因子受体超家族成员，其缺乏内在的酪氨酸激酶的活性，需要Janus家族与受体相连的激酶(JAK)的激活，并与信号转导及转录激活因子(STAT)聚合成二聚物，启动特定的基因的表达，转录并翻译特定的蛋白质，长受体转导胞内信号主要通过激酶一信号转导及转录激活因子(JAK—STAT)途径，白细胞介素1(IL-1)和肿瘤坏死因子对其有协同作用。

活化的JAK可激活Ras蛋白，活化的Ras蛋白可作用于Raf激酶，被激活的Raf激酶使有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)磷酸化，从而调节基因转录，此途径称为MAPK激活途径[3]。

另外，活化的JAK还可激活胰岛素受体底物一1(IRS一1)，IRS 一1激活磷脂酰肌醇一3激酶(PI3K)磷酸化，此途径称为IRS一1一PI3K途径[3]。

瘦素与能量平衡
瘦素被认为是一种脂肪组织分泌的信号，可通过减少摄食、增加能量消耗来调节能量代谢，从而使人和动物的体脂保持相对稳定，肥胖时增多，消瘦时减少。

瘦素的中枢作用主要通过下丘脑—神经肽通路实现, JAT-STAT信号转导途径是瘦素信号转导的主要途径，包括刺激促黑皮质素(Melanocortin a—MSH)受体系统抑制摄食和减低神经肽Y(NPY)的浓度来抑制摄食两种方式[5]。

体重增加时，
脂肪组织增多，可使瘦素分泌增多，通过血脑屏障的瘦素相应的增加，作用于下丘脑的受体，神经肽Y的作用被抑制，作用于促黑素受体4，引起一系列对肥胖作出的生理反应，即摄食减少、耗能增加、交感神经功能加强，引起下丘脑交感神经中枢兴奋性增高。

而当机体处于饥饿状态时，瘦素使下丘脑神经肽Y合成分泌增多，出现摄食增加、耗能减少、副交感神经功能加强等适应饥饿的反应[6]。

瘦素与胎儿生长发育
近年来研究表明，瘦素作为一种联系胎儿神经内分泌系统与脂肪组织的中介分子，在整个孕期特别是妊娠中晚期调节着胎儿体重增长。

在妊娠30～42周，胎儿体重迅速增长，其瘦素水平亦明显升高，且与体重、身长、体重指数、头围、胎龄、胎盘重量呈正相关[7]。

Varvarigou等[8]对25例足月小于胎龄儿（SGA）,100例适于胎龄儿（AGA）及45例大与胎龄儿（LGA）瘦素水平测定发现:AGA脐血瘦素水平高于SGA，而低于LGA，瘦素水平与体重、胎龄、头围、胎盘重量等亦呈正相关。

妊娠期瘦素产生增加反映母体及胎儿体脂储备，胎盘合体滋养细胞分泌的瘦素可调节胎儿宫内生长发育及促进胎盘血管生成[9]。

Linnemann等[10]通过对胎盘合体滋养细胞的体外培养显示瘦素mRNA的表达，证实了胎盘瘦素合成与分泌，且进一步通过体外胎盘双重灌注得出结论：胎盘可以产生瘦素，胎盘分泌的瘦素98.4％释放到母体循环中，引起母血瘦素含量增加，仅有1.6％到胎儿循环中。

Lepercq等[11]用RT—PCR在成人脂肪组织检测到瘦素mRNA，用同样的引物序列在胎儿脂肪组织中也发现瘦素mRNA，而且还发现编码长受体形式的mRNA存在于胎儿脂肪组织中。

除脂肪组织，在胎儿软骨组织、毛发、骨骼、淋巴结、心脏、肝脏等部位均可产生和分泌瘦素，但表达水平低于脂肪组织。

因此胎儿体内的瘦素来自于胎儿自身和胎盘组织，提示瘦素与胎儿生长发育密切相关。

瘦素在胎儿生长发育中起着重要的作用，胎儿瘦素既可来源于胎盘，亦可来源于胎儿自身组织。

但是瘦素是如何促进胎儿的生长发育、其来源何者占优势，如何利用瘦素与胎儿生长发育的关系及影响因素来调控胎儿体重等，有待于进一步的研究。

瘦素与心血管系统
Casto等[12]通过采用脑室内注射瘦素的方法，来研究Spragu~Dawley大鼠的血压、心率的变化，他们发现限制食物摄取的大鼠的平均动脉压较不限制食物摄取的大鼠的平均动脉压低1．6 kPa(12 mmHg)左右，且两者之间存在着显著的差异，但两组的心率并无著差异。

当两组大鼠脑室内分别注入高、低不同浓度的瘦素时，可以发现注射高浓度瘦素时血压即刻升高并且持久维持，而注射低浓度瘦素时血压往往在1h后缓慢升高。

以上结果说明，瘦素可能通过其在中枢神经的作用(特别是对于下丘脑部位的神经核团的调节)来影响血压和心率的变化，并进而影响心血管功能，并且这种影响在限制食物摄入的动物身上作用更明显。

Haynes等[13]的研究发现，虽然在全身麻醉的动物身上静脉注射瘦素不会迅速提高动脉血压和心率，但是这种操作会提高动物的交感神经系统活性以及去甲肾上腺素的转运，故而长时间地暴露于高浓度的瘦素环境中可能会激活交感神经系统，并且提高肾
脏的水钠排泄，从而产生与这些变化相关的血压、心率等心血管系统的反应。

Masuo等[14]通过研究肥胖、血压与胰岛素、瘦素以及交感神经兴奋性的关系后认为，体重增长所导致的交感神经兴奋，与体重增长所致血浆胰岛素、瘦素浓度增高相比较，还是前者对于血压升高的影响较大，所以由于体重增长所致的交感神经系统激活是导致血压升高的主要原因，而高胰岛素血症及高瘦素血症可能是导致交感神系统激活的主要辅助因素。

综上两者所述，瘦素可能是通过交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、肾脏的滤过和重吸收功能等多种途径来间接对血压发生影响，也可能是通过其自身受体以及受体后机制来直接影响血压的。

瘦素与胰岛素抵抗
2型糖尿病患者中，瘦素绝对缺乏状态很少见(大约5％)，绝大部分患者血清瘦素水平正常或升高。

这可能与周围组织对瘦素不敏感从而引起的瘦素抵抗有关。

瘦素抵抗的原因可能有以下几个方面[15]：①瘦素通过血脑屏障的转运系统存在缺陷，从而影响其通过中枢神经系统发挥其生物学效应。

人类绝大多数肥胖者血清瘦素浓度较高，是正常人的3倍多，但脑脊液瘦素浓度仅比正常人高30％，脑脊液／血清比值仅相当于正常人的1／5- 1／4。

有实验证明，高瘦素血症的小鼠对鞘内注射外源瘦素敏感，对静脉注射瘦素却产生抵抗[16]。

胰岛β细胞可高度表达瘦素功能性受体OB-Rb。

实验结果显示，瘦素可引起胰岛G细胞内一些蛋白的酪氨酸磷酸化并促进即刻早期基因(early response gene)c-fos的表达(呈剂量相关性)，导致胰岛β细胞的增殖反应，结果表明，瘦素可能参与了胰岛8细胞增殖的复杂机制。

在脂肪细胞，瘦素可抑制胰岛素对葡萄糖转运、糖原合成和脂肪合成等的促进作用。

在肝脏，瘦素可降低胰岛素对肝糖异生的抑制作用。

在骨骼肌，瘦素可抑制胰岛素对糖原合成的促进作用。

②瘦素受体信号转导通路缺陷的结果。

有人认为，瘦素抵抗与下丘脑瘦素信号转导受损有关[17]。

也有研究显示[18]，瘦素的抵抗状态与细胞因子信号抑制子(suppressor of cytokine signalling，SOCS)的功能增强有紧密关系，将SOCS基因剔除后，动物对外周瘦素的敏感性增加，即使高脂饲养，其脂肪利用、胰岛素水平、糖耐量也都有显著改善。

③瘦素分泌节律的减弱。

有研究表明，呈持续性分泌的激素往往导致作用减弱或容易引起抵抗，而呈节律性分泌的激素则可保持受体的敏感，并提高组织的反应性。

因此，有节律波动的血浆瘦素浓度可能更有利于其通过血脑屏障并保持效应器官的敏感性，而紊乱的分泌节律及缓慢的脉冲频率则引起瘦素抵抗。

④可能为瘦素与血清中某种瘦素结合成分结合后其生理作用减弱。

⑤还可能存在瘦素拮抗物。

⑥衰老相关的瘦素抵抗。

伴随衰老，瘦素的下游分子信号转导及转录激活因子的活性逐渐减弱，造成瘦素敏感性逐渐降低[19]。

在脂肪细胞，瘦素可抑制胰岛素对葡萄糖转运、糖原合成和脂肪合成等的促进作用。

在肝脏，瘦素可降低胰岛素对肝糖异生的抑制作用。

在骨骼肌，瘦素可抑制胰岛素对糖原合成的促进作用。

研究表明[20]，瘦素对糖代谢的多种关键酶，如葡萄糖激酶(GK)、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、磷酸化酶a和PI3K等的表达或活性有调节作用。

瘦素对葡萄糖代谢和胰岛素信号转导的直接作用目前尚不清楚。

瘦素与高血压
高血压与瘦素的关系很早就受到许多学者的关注。

以往的许多研究表明瘦素与血压水平有关。

高血压病人的血清瘦素水平比健康人高。

平均动脉压和瘦素呈
显著的正相关性[21]。

研究发现麻醉的SD大鼠静脉内给予瘦素不仅可以促进去甲肾上腺素的更新和交感神经对产热脂肪组织的活动，而且也增强作用于肾脏、肾上腺及下肢等非产热组织的交感神经的活动。

瘦素的这种“副作用”使得心血管系统的内环境造成可能的紊乱，尤其对血压的调节非常重要。

Kiyoshi Matsumura 等[22]采用脑室内注射瘦素发现平均动脉压呈剂量相关地升高的同时肾脏交感神经活动加强伴随心率加快。

Shek等[23]发现瘦素慢性处理后可以升高血压和心率上升,并推测瘦素激活交感神经系统是瘦素作用于血压和心率的可能机制，这种机制包括了对中枢和外周的神经系统。

伴随年龄的增加，血管壁进一步硬化，使得血管的顺应性下降，在老年病人常常表现为收缩压升高、脉压差增大。

血管的钙化是一个活跃的调节，它同血管壁的一个亚群细胞-钙化性血管细胞(cvc)有密切关系。

Parhami等[24]在研究中发现瘦素具有促进血管细胞钙化的作用，认为动脉壁可能是瘦素作用的一个靶组织。

越来越多的证据表明瘦素不仅有中枢神经系统的作用,而且还可通过一些局部机制的作用对血管紧张度进行调节，其中包括了一氧化氮的释放。

Vecchione等[25]在培养的人主动脉内皮细胞和WKY 主动脉环运用特殊的荧光探针直接测量了瘦素促内皮释放的一氧化氮，发现不管是血管还是内皮细胞，瘦素均有促一氧化氮释放的作用，瘦素还可以使主动脉环舒张，血管经瘦素处理后。

血管内皮的一氧化氮合酶磷酸化活动增强，这是一种依赖内皮的直接作用机制，而并不依赖交感神经的活动和钙离子。

目前，瘦素与高血压关系的研究取得了一定的进展，机制并不确切，有待于进一步的研究。

展望
综上所述，瘦素是一种新发现的多肽类激素，大量前沿研究证实瘦素与能量代谢、胎儿生长发育、心血管疾病、胰岛素抵抗和高血压有关，其调节作用具有多效性，但大部分研究尚处于探索阶段，许多结论来自动物实验和体外研究，在人体内作用的具体机制有待于进一步深入的研究和证实，以期为某些疾病的治疗提供新的理论依据和方法。

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