肺腺癌的分类进展

小活检和细胞学检查 诊断肺癌要求
• 小活检和细胞学标本用于病理诊断外，要适当留存一 些做分子检测（基因突变、扩增和重排等）
• EGFR基因突变最常见于外显子21密码子L858R上的 点突变和外显子19的框内缺失，有突变患者用酪氨酸 激酶抑制剂（TKI）如厄洛替尼（erlotinib）或吉非 替尼（gefitinib）治疗，显著获益
细胞间有裂隙 AAH与AIS可是一个连续过程，有时仅凭细胞学难以
区分 AAH不再分高、低级别
细支气管肺泡癌（BAC）
• 1999/2004WHO提出BAC • 取消BAC诊断名称 • 过去诊断为BAC的肿瘤如下：
纯BAC（即AIS） 微浸润性腺癌（MIS） 沿肺泡壁生长为主的腺癌 混合型浸润性腺癌 浸润性黏液腺癌
• 浸润性粘液腺癌 • 胶样癌
癌 • 胎儿型腺癌 （低度和高度恶性）
粘液（胶样） 胎儿型腺癌
以前的粘液性BAC,按贴壁状或浸润性生长程度归入 粘液性AIS 粘液性MIA
浸润性粘液腺癌
黏液性腺癌
粘液性囊腺癌 胶样癌
• 粘液性囊腺癌非常罕见，它可能和胶样癌 是一个谱系
• 影像学或巨检中见到的单房或多房的粘液 性腺癌现归入胶样癌
2.微浸润性腺癌（≤3cm贴壁状 为主的肿瘤，浸润灶≤5mm）
非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性
实性为主伴有黏液产物 浸润性腺癌变型 :
浸润性黏液腺癌（原来的黏液性 BAC）
胶样型
胎儿型（低度和高度恶性）
肠型
新分类主要变化（1）
• 将肺腺癌分列为三类 浸润前病变 微浸润性腺癌 浸润性腺癌
• 提出原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）的新概念 • 弃用BAC 及混合型腺癌诊断术语 • 增加 贴壁状为主型腺癌、微乳头状为主型腺癌、肠型腺癌
Hale Waihona Puke Baidu实体型亚型
• 透明细胞和印戒细胞可出现在多种组织学亚型中，这是一 种细胞学变异，而不是一个特殊的组织学类型
• 它们除了与实体型腺癌有明确相关外，无资料表明它们有 重要的临床意义
• 研究发现实体型腺癌中含有﹥10%的印戒细胞样成分，56% 病例有EML4-ALK的融合基因
新分类是不依赖分期独立的预后预测因素
• 肿瘤至少有一种肠型分化的免疫组化学标 （CDX2/CK20/MUC2）,但CK7几乎总是阳性和大约超过 半数病人TTF1阳性，有助于鉴别转移性结直肠癌
• 原发性肺腺癌如果组织学图像相似结直肠癌，但缺乏肠型 分化的免疫组化的表型，最好诊断为肺腺癌伴肠型形态， 而不要诊断为肺的肠型腺癌
透明细胞腺癌/印戒细胞癌
• 新要求需要借助于免疫组织化学（TTF-1、p63等）尽可能 将NSCLC区分为倾向腺癌和倾向鳞状细胞癌，以提供药物治 疗的选择
• 肺腺癌对多靶点抗叶酸药物培美曲塞（pemetrexed）和抗 血管内皮生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗有效
• 鳞状细胞癌对培美曲塞治疗效果不如腺癌，用贝伐珠单抗 治疗可引起威胁生命的大出血
• 其他亚型分别为腺泡性为主、乳头状为主、 微乳头状为主和实性为主伴有黏液产物的浸 润性腺癌
• 浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿 瘤内其他亚型成分＞5%，也应在病理报告中 注明，并报告各亚型所占百分比
浸润性腺癌
• 取消混合型腺癌的理由
1. 更利于研究各亚型与临床及分子的关系； 详细的亚型分析有利于对肺内多病灶来源进 行分析
肠型腺癌
• 少数原发性肺腺癌与结直肠癌类似，肺腺癌中出现见肠型 分化，当这种成分超过肿瘤的50%时，命名为伴肠型分化 的腺癌
• 肠型肺癌包括腺管样或乳头状结构，有时为筛孔状，被覆 的肿瘤细胞多数为假复层高柱状，腔内有坏死和明显的核
碎片。分化较低时，实性成分更多
肠型
肠型腺癌
• 与结直肠腺癌在形态上和免疫组织化学上有相似性。与转 移性的结直肠癌相比，其肿瘤的异质性比较大，可见其他 原发性肺癌的成分，如贴壁状生长
• 最近研究显示以微乳头状为主的腺癌具有较强的侵袭 行为，易发生早期转移。与实性为主腺癌一样，预后 很差
实性为主的浸润性腺癌
实性为主伴有黏液产物
细胞呈多角形，排成实团 状 不见有贴壁状、腺泡、乳 头 及微乳头等形态特征 如100%为实体型成份，则 应
浸润性腺癌变异型
IASLC/ATS/ERS分类 WHO(2004)
浸润前病变（AIS）
• 肿瘤细胞严格地沿着肺泡结构生长 1、 贴壁状生长 2、≤3 cm 3、缺乏间质、血管和胸 膜侵犯 肺泡间隔增宽，伴有硬化 无乳头或微乳头生长方式，肺泡腔内无瘤细胞
AIS分为非粘液性和粘液性两型，后者极罕见
AIS薄层CT特征
• AIS： pGGN • ≤2cm，生长慢
mGGN
2. 5%的分型分析更有利于对组织亚型的分 析；对临床有意义的一些亚型如微乳头型、 实性型等在以往因量相对较少而被忽视
贴壁状为主的浸润性腺癌
• 贴壁状为主的腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma, LPA）: 肿瘤细胞沿肺泡壁表面生 长，形态学相似于上述的AIS和MIA，但浸润灶至少 一个最大直径>0.5cm
8252/3 8253/3 8254/3 8230/3 8333/3 8480/3 8470/3 8490/3 8310/3
肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类（2011年）
1.浸润前病变 非典型腺瘤性增生 原位腺癌（≤3cm原来的
BAC）
非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性
3.浸润性腺癌 贴壁状为主（原来的非黏液性 BAC生长方式，浸润灶＞5mm） 腺泡性为主 乳头状为主 微乳头状为主
• 报告中可在胶样癌的诊断后面备注“以前 的粘液性囊性癌”
胶样癌
胎儿型腺癌
• 类似胚胎的肺小管，由富于糖原的、非纤毛细胞 组成小管状结构的腺癌
• 常有特征性的核下空泡，腺腔内可见到桑椹样鳞 状细胞团
• 多数为低级别，预后较好；偶尔为高级别
• 和其他腺癌相比，典型胎儿型腺癌发生在年轻人
胎儿型腺癌
• 新分类的各种类型腺癌总生存率有显著差异
1组：贴壁状为主 78.5月
2组：腺泡性为主 67.3月
3组：乳头状为主 48.9月
微乳头状为主 44.9月
实性为主
58.1月
• 三组的OS,DSS和DFS有显著差异
• 不同类型腺癌的生存差异受辅助化放疗影响，尤 其实性为主腺癌给予辅助放疗预后明显改善
• 不同类型腺癌与发生淋巴结转移危险性密切相关
取消黏液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌
新分类主要变化（2）
• 强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临 床意义
• TNM分期中的T (肿瘤)可能有浸润成分的体积
浸润前病变（AAH）
• 5－23%的腺癌旁见到AAH • 分子生物学显示与肺腺癌相关基因改变相似
（KRAS、EGFR突变， p53+, FHIT+, Wnt 通路表 观遗传学改变等） • 在7%的腺癌发现有多个AAH • 新分类将AAH概念等同于鳞状上皮不典型增生
• 贴壁状生长方式可见于转移性癌 • LPA区分出来作为浸润性腺癌一个亚型，还由于与其它
组织学亚型为主浸润性腺癌相比，其预后较好。I期LPA 的5年无复发生存率达90%
5.5mm
腺泡性为主的浸润性腺癌
• 圆形或卵圆形腺样构型 • 腺腔内或瘤细胞内可含有粘液 • 常需要与有塌陷的AIS鉴别：
肺泡结构消失 有肌纤维母细胞间质 • 筛孔样结构是腺泡性腺癌的特点之一
传统形态学分类
小细胞肺癌（SCLC） 非小细胞肺癌（NSCLC）
腺癌!!! 依据国际肺癌研究学会(IASCL）,美国胸科学会
（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS ) 建议（肺腺癌的IASCL/ ATS/ ERS分类）
鳞癌 神经内分泌癌 仍在讨议中
新分类意义
加强病理诊断、分型与临床相关性
改变以往单一病理学家分型，由肿瘤、呼吸内科、 胸 外、病理、影像和分子生物学等共同制定
MIA薄层CT的特征
• MIA在影像学表现 上不一致。通常表 现为部分实性结节， 即主要为毛玻璃成 分的中央有一 ≤5mm的实性区
显微镜下5mm的测量
目镜 10 X 22；物镜 X4
5.5mm
胸膜侵犯
Travis认为癌组织破 坏脏层胸膜弹力层 才能视为侵犯脏层 胸膜，建议HE切片 难以评价的时候应 该做弹力纤维染色 进一步明确
免疫组织化学染色
% 腺癌 鳞癌
TTF-1 NapsinA CK7 75-85 58-88 100 1-37 12.5-26 20-60
p63 CK5/6 34βE12
32
18
89
100
80
100
Napsin
Ordonez et,al. Am J Surg Pathol 2012;36:396 Ordonez et,al. Adv Anat Pathol 2012;19:66
• 浸润的定义同MIA，即除了贴壁状生长方式外，还 有腺泡状、乳头状、微乳头状和/或实性生长方式
• 如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及肿瘤性坏死，也 应诊断为LPA，而不是MIA
贴壁状为主的浸润性腺癌
• LPA仅用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺癌，而不能 用于以贴壁状生长为主的浸润性黏液腺癌。这不同于 MIA，后者偶尔可以为黏液性MIA
对病人治疗、预测及预后更有意义
肺癌的WHO组织学分类（2004年）
腺癌 腺癌，混合性亚型
8140/3 8255/3
腺泡性腺癌
8550/3
乳头状腺癌
8260/3
细支气管肺泡癌 (原位癌≤3 cm）！
8250/3
非黏液性 黏液性 非黏液和黏液混合性 实性腺癌伴有黏液产物 胎儿性腺癌 黏液性（“胶样”）癌 黏液性囊腺癌 印戒细胞腺癌 透明细胞腺癌
AAH薄层CT特征
• AAH：纯GGO (pGGO) ≤5mm， 偶可达12mm，可 单个或多个
• 生长非常缓慢
• ＜5mm的pGGN 不 一定需要随访，目 前还不清楚需要间 隔多久做CT随访
体检发现pGGO 手术病理
AAH的病理学
通常≤0.5 cm 肿瘤细胞沿肺泡壁呈贴壁状生长
细胞轻－中度非典型，“图钉”样，可有核内包涵 体
浸润性腺癌
• 贴壁状为主（原来的非黏液性BAC生 长方式，浸润灶＞5mm）
• 腺泡性为主 • 乳头状为主 • 微乳头状为主 • 实性为主伴有黏液产物 • 浸润性腺癌变型
浸润性腺癌
• 不再使用混合性亚型
• 原来的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生长方式， 如肿瘤浸润灶最大直径＞0.5cm，诊断为贴壁 为主的浸润性腺癌
分化差的鳞癌
p63
分化差的腺癌
TTF1
CK7
P63
CK5/6 TTF-1
NSCLC，倾向于腺癌或鳞癌
• NSCLC，倾向于腺癌 – TTT-1+、p63– TTT-1+、p63+（相同肿瘤细胞） – TTF-1-、CK7+、p63– TTF-1-、CK7+、p63+ （相同肿瘤细胞）
• NSCLC，倾向于鳞癌 – TTT-1-、p63+++ – TTT-1-/+、p63+++ （相同肿瘤细胞） – TTT-1-、 p63-、CK5/6+++（除外间皮瘤）
≥5mm可疑的GGN，1次/年随访 病灶增大或密度增高，可能向浸润型腺癌进展 ＞10mm， 1次/ 6月-1年随访 粘液型AIS通常表现为实性或大部分实性病变
微浸润性腺癌（MIA）
• 以贴壁状生长为主的孤立性病灶（≤3cm）
任何一个病灶浸润的最大直径≤0.5 cm
• 微浸润病灶判定标准：
1. 非贴壁状生长方式，可为腺泡状、乳 头状、微乳头状 和/或实性生长 2. 肿瘤细胞浸润肺间质 • 如有淋巴管、血管或胸膜侵犯 ，或有肿瘤性坏死时，不 再诊断MIA，应直接诊断为浸润性癌 • 多灶浸润时，以最大一个病灶的直径为准
DOI:10.1200/JCO.2011.37.2185
小活检和细胞学检查的局限 性
• 不能反映整个肿瘤的组织学亚型
• 常难以判断是否存在浸润
• 肺癌组织学具有显著异质性
• “AIS”和“MIA”不能用于小活检和细胞学标 本的诊断，而大细胞癌和多形性癌也无法依据 小活检或细胞学做出诊断
小活检和细胞学检查 诊断肺癌的一些新要求
乳头状为主的浸润性腺癌
• 肿瘤细胞呈立方形或柱状，衬覆在含有纤 维轴心的乳头状结构表面，突向肺泡腔内
• 不必考虑是否有肌纤维母细胞的间质 • 要与制切时切面等因素导致肺泡壁伸向肺
泡腔内的假乳头鉴别
微乳头状为主的浸润性腺癌
• 在2004年WHO分类中没有单独列为独立的亚型
• 微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小，立方形，乳头呈簇状 生长，中央缺乏纤维血管轴心。这些微乳头可附着于 肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管和间质侵犯， 有时可见到砂粒体