7 气雾剂、喷雾剂与粉雾剂

§7.1 二、Aerosol的特点 1、速效，定位 2、无菌，稳定性（体外） 3、方便，体内稳定性↑（可避免胃肠道的破 坏和肝脏首过作用） 4、可准确控制剂量 5、生产成本高 6、抛设剂制冷效应对受伤皮肤引起不适与刺 激，有些抛射剂(氟氯烷烃类)还有副作用，吸收 多了会造成心律失常。
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§7 Aerosol气雾剂，Sprays喷雾剂and Aerosol of micropowders粉雾剂
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§7 Aerosol气雾剂，Sprays喷雾剂and Aerosol of micropowders粉雾剂
§7.2 Aerosols的组成 抛射剂；药物与附加剂；耐压容器；阀门系统 一、Propellents：抛射剂 2、要求： 1）常温下蒸气压大于大气压 2）无毒无刺激，不致敏 3）惰性，不与药物，容器等反应 4）不易燃，不易爆 5）无色，无臭，无味 6）价廉易得
条件：药物与抛互溶或通过潜 溶剂和助溶剂与抛混溶
乳剂型：气：抛的蒸气 液：抛—油相 液：药物水溶液—水相
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三、Aerosol的分类
• • • •
3、按用途分： 吸入气雾剂 皮肤和黏膜用 阴道黏膜用 空间消毒用
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§7.1 一、Aerosol气雾剂 药物与适宜的抛射剂封装于具有特制 阀门的耐压容器中制成的制剂。 使用时，借抛设剂的压力将内容物喷出， 药物喷出多为细雾状气溶胶，也可以是烟 雾状，泡沫状或细流。 可在呼吸道，皮肤或其他腔道起局部或 全身作用。
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§7 Aerosol气雾剂，Sprays喷雾剂and Aerosol of micropowders粉雾剂
Байду номын сангаас
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“理想”吸入器的设计
• 药物的要求
– 不被微生物和其他化学物污染。 – 没有助推剂，或不影响环境的助推剂。
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“理想”吸入器的设计
• 病人的要求
– 使用简单。 – 体积小，可随身携带，随时使用。 – 可装多剂量（大于50）。 – 一体化，没有其他部件。 – 自动剂量计数。
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肺部给药装置的发展
• 肺深处较慢的清除速率
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§7 Aerosol气雾剂，Sprays喷雾剂and Aerosol of micropowders粉雾剂
四、Aerosol的吸收 2、影响吸收的因素（3个方面） 1）呼吸的气流：慢且深的呼吸有利 2）微粒的大小：—影响药物能否深入肺泡 囊的主要原因 较粗微粒：落在上呼吸道黏膜上，吸收 不好 太细：进入肺泡囊后又随呼气排出 吸入气雾剂最适宜微粒大小为： 0.55µm
系统的研究“热点” 。
• 该制剂的关键技术是：有效控制药物粒径（适合肺
部给药的微粒粒径约为5μ m）和改进吸入装置。
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“理想”吸入器的设计
• 装置的设计
– 产生的气雾与病人的呼吸功能无关。 – 剂量可持续到吸气的最后。 – 大部分的气雾要小于5微米。 – 可调节气雾的大小和分布。 – 气雾进入口腔的速度要低，以减少口 腔内部的沉降。
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一、Propellents：抛射剂 3、分类（3类） • 碳氢化合物 作为抛射剂的主要品种有丙烷、正丁 烷和,异丁烷:此类抛射剂虽然稳定，密度低， 但毒性大，易燃、易爆，工艺要求高，不 宜单独应用，常与氟氯烷烃类抛射剂合用 • 压缩气体 CO2,N2,NO:需耐高压的包装材料，对 容器要求过高。
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四、Aerosol的吸收 1、吸收快的原因 肺部吸收面积大（肺泡囊总表面积70-100m2）
O2exchange flash 动画
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肺部给药结构特点
• 巨大的肺泡表面积（70～100m2）；
• 极薄的肺泡细胞膜（0.5～1um）；
• 丰富的毛细血管网（90m2）；
• 狭小的气血通路；
• 低酶活性；
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MDI的结构
储药罐
定量阀 Actuator Mouthpiece
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储药罐
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定量阀
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DPI (Dry Powder Inhaler) 干粉式吸入器
主要生产厂家： • Elan Drug Delivery（英国） • Sofotec（德国） • Focus Inhalation（芬兰） • Respirics（美国） • PennCentury（美国）
§7 Aerosol气雾剂，Sprays喷雾剂 and Aerosol of micropowders粉雾剂
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§7.1 一、Aerosol气雾剂 药用气雾剂是药用压力定量吸入剂 （pMDI）的简称，是将药物通过抛射剂运 送到人体呼吸道或肺部发挥治疗作用的一 种常规剂型。药用气雾剂在临床的应用非 常广泛，可用于治疗肺部疾病如哮喘、慢 性阻塞性肺病，是哮喘患者的常备用药。
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干粉式吸入器的特点
• 直接吸入药品，无附带其他化学品
• 可大剂量的吸入药品
• 可控制剂量 • 体积小，使用方便，价钱便宜 • 药品制作复杂
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目前干粉式吸入器的发展状况
• 气溶胶药品制作工艺的发展使得颗粒大大 减小，药物可进入肺的深部。 • 多剂量吸入器已发展到一次可装200个剂量 以上，并做成了一次性药盒性质的包装， 病人自己换药简便易行。 • 体积更小，使用方便，价钱便宜。 • 产品多种多样。
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§7.3 Aerosols 的制备
二、质量评定：
1、安全，漏气检查 2、装量与异物检查 3、喷射速度和喷出总量 4、喷射总掀次和每次主药量 5、雾滴大小的测定及药物粒度大小的测定 6、吸入aerosol：有效部位药物沉积量 7、卫生学检查
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§7.4 Sprays喷雾剂
一、定义 指不含抛射剂，借 助机械作用将药液喷成细 雾状的制剂。
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二、药物与附加剂
3）泡沫型aerosol： 药物不溶于水或溶于水不稳定时， 可溶于甘油，二醇类，加适当乳化 剂（如Tween或Span），与抛射剂 形成乳剂。 4）必要时还添加抗氧剂，矫味剂和 防腐剂等
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§7.3 Aerosols 的制备 一、增加混悬型aerosols稳定性的方法： 1、加入Srufantants作为润湿剂，分散剂和 助悬剂，使之均匀分散和稳定 2、控制水分含量在0.03% 以下，以免药物 微粒遇水聚结 3、控制药物粒度在5µm以下 4、选用在抛射剂中溶解度小的药物衍生物 （生理活性相同情况下），以免储存过程 中药物结晶变粗。 5、调节抛射剂和固体药物微粒密度，使二 者尽量一致
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3.延长药物在肺部滞留时间的方法
• 延长药物在肺部滞留时间的研究包括新的 化合物的寻找 增加药物的脂溶性可增加药物在肺部 的沉积，或缓慢从肺部组织的释放，增加 肺部作用效果 • 在制剂学方法上，如采用脂质体、复合物、 微球等制剂学方法来延长药物在肺部的滞 留时间，此法可缩短研究周期，减少经费 投入，是目前国外大制药公司热衷的研究 课题(**)
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§7.5 Aerosol of micropowders for inspiration吸入粉雾剂
二、要求 1、药物粒度<10µm，大多数在5µm左 右 2、可加适宜载体或润滑剂改善其流动 性
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• 鉴于肺部的吸收总面积大，肺部给药与静脉注射具 有相当的起效速度，50年代气雾剂即用于肺部给药， 肺部给药系统2002年的销售额达23亿美元，2005年 预计可达91亿美元。干粉吸入剂是近年来肺部给药
三、Aerosol的分类 1、按分散系统分：
• 溶液型：药物溶解在抛射剂中 • 混悬型：药物以微粒分散在抛射剂中：粉末气雾剂 • 乳剂型：药物水溶液+抛射剂组成
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§7 Aerosol气雾剂，Sprays喷雾剂and Aerosol of micropowders粉雾剂
三、Aerosol的分类 2、按容器中存在的相数分： 1)二相Aerosol： 溶液型：气相：抛的蒸汽 液相：药物溶液 2)三相Aerosol： 混悬型：气：抛的蒸气 液：抛 固：药粉
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一、Propellents：抛射剂
4、用量与喷射能力的关系 用量多，喷射能力强，雾滴粒径小 • 全身作用吸入气雾剂 雾滴要求1-5µm以内，抛用量多 • 皮肤局部用吸入气雾剂 雾滴要求50-200µm，抛用量少 • 混悬型吸入气雾剂：抛用量也多 吸入给药：抛占99% 腔道给药：抛占30-45%
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§7.4 Sprays喷雾剂
二、特点： 1、雾粒粒径较大，不适合吸入 给药 2、无需抛射剂做动力，无大气 污染，成本较气雾剂低
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§7.5 Aerosol of micropowders for inspiration吸入粉雾剂
一、定义 微粉化药物置于干粉吸入装置，由 患者主动吸入雾化药物的制剂。
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一、Propellents：抛射剂 3、分类（3类） • 氟氯烷烃类 又称氟里昂（Freon），是气雾剂常用的抛射 剂，其特点是沸点低，常温下蒸气压略高于大气 压，易控制，性质稳定，不易燃烧，液化后密度 大，无味，基本无臭，毒性较小。不溶于水，可 作脂溶性药物的溶剂，至今仍是医用气雾剂选择 抛射剂的主要对象。最常用的抛射剂，符合抛射 剂的各项要求。但破坏臭氧，被禁用。 *我国对药用气雾剂中抛射剂氟里昂替代的研究迫 在眉睫
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目前MDI的发展状况
• 从局部治疗到全身治疗 • 新制剂的研究对不同的疾病有不同的抵达 目标 • 推进剂发展：从氟里昂（CFC）制品转向 对环境无害的HFAs（Hydrofluorolkanes）
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HFA and CFC MDI
CFC HFA
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MDI的特点
• • • • • • • • 功效：治疗呼吸性疾病 方便：体积小，携带方便 剂量准确：每次喷出同样剂量的药品 灵活：适应多种药物的传输 必须用推进剂 喷射速度快，很难到达肺的底部 有时要与缓冲器配合使用 不适于婴儿和幼童使用
英文名称
MDIs（Meter Dose Inhaler） DPIs（Dry Powder Inhaler） UIs（Ultrasonic Inhaler） LBIs（Liquid-based Inhaler）
中文名称
压力定量装置 干粉吸入装置 超声动力装置 液态吸入装置
适应性
液体制剂 固体微粒 固体/液体 液体制剂
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Sofotec Novolizer® MDPI
• 可显示剩余剂量 • 用颜色表示是否完成 有效吸入 • 换药方便，每次可用 200剂量 • 剂量精确 • 给药浓度高 • 给药效率高
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Focus Inhalation TAIFUN® MDPI
• • • • • 可显示剩余剂量 体积小 剂量可调节 剂量精确 给药效率高
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MDI (Metered Dose Inhaler) 固定剂量吸入器
主要生产厂家： • 3M Drug Delivery System（美国） • Inhale Therapeutic Systems（美国）
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MDI的应用
• • • • • 1956年，世界上第一个MDI诞生 目前有七千万的病人用MDI 全世界MDI的年产量是五亿个 MDI是呼吸病人的首选 80％的哮喘病人用MDI
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§7 Aerosol气雾剂，Sprays喷雾剂and Aerosol of micropowders粉雾剂
四、Aerosol的吸收 2、影响吸收的因素（3个方面） 3）药物性质： ①小分子化合物吸收快，大分子化合物 难吸收 ②脂溶性药物，即油/水分配系数大的药 物吸收快 ③吸湿性大的药物会在呼吸道聚集增大 而妨碍吸收
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二、药物与附加剂 1、药物 可为固体，半固体或液体 2、附加剂 1）溶液型aerosol 抛射剂本身为溶剂，可适当加 乙醇，丙二醇或（液体 的）PEG做 潜溶剂，局部应用的还有防腐剂。
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二、药物与附加剂 2、附加剂： 2）混悬型aerosol 前提：药物原料微粉化 • ①加滑石粉，胶态SiO2等固体润湿 剂，使药物分散混悬于抛射剂中 • ②加Span85，油醇，月桂醇等做稳 定剂，防药物聚结 • ③有时加惰性附加剂细粉（如无水 硫酸钠细粉）调节主药密度
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§7 Aerosol气雾剂，Sprays喷雾剂and Aerosol of micropowders粉雾剂
§7.2 Aerosols的组成 抛射剂；药物与附加剂；耐压容器；阀 门系统 一、Propellents：抛射剂 1、定义 是喷射药物的动力，有时兼作溶剂，多 为常压下沸点低于室温的液化气体。