多巴胺受体激动剂的药理研究进展

多巴胺受体激动剂的药理研究进展

【摘要】目的对多巴胺受体激动剂的药理作用进行综述。方法在查阅近十几年的文献资料基础上，从多巴胺受体激动剂的分类、分布、功能、作用机制、临床应用及其副作用进行论述。结论多巴胺受体激动剂在许多的疾病治疗中已得到了广泛的临床应用，并获得相应的临床治疗效果。

【关键词】多巴胺受体激动剂；药理作用；临床应用

多巴胺（DA）在体内是合成肾上腺素和去甲肾上腺素的前体物质，多巴胺受体激动剂是一类在分子构象上同多巴胺相似，能直接作用于多巴胺受体的药物。近年来随着受体分子生物学的发展，人们成功的克隆了多巴胺受体，并将多巴胺受体分成了两类五种亚型，它们各具有不同的功能药理特征［1］，为不同疾病的研究和治疗提供了新的途径。

1 多巴胺受体激动剂的分类、分布及功能

目前的多巴胺受体按照基因表受体结构、效应器和配体等分为D1~D5五个亚型。根据不同受体亚型与激动剂结合后信号转导机制的差异，这些多巴胺受体亚型可分为两类：D1类和D2类受体。D1类受体与Gs蛋白偶联，受到刺激后是腺苷酸环化酶活性升高。这类受体包括D1和D5两种亚型，D2类受体与Gi蛋白偶联，受刺激后不改变腺苷酸环化酶的活性或使其活性降低，它包括D2、D3、D4三种亚型［2］。

多巴胺受体广泛分布于全身，D1样受体主要分布于肾脏，肾上腺心脏和肠系膜动脉等组织。激活D1样受体可刺激腺苷酸环化酶产生产生cAMP扩张

肾动脉、冠状动脉和肠系膜动脉［3］，调节肾小管细胞Na.+-K.+-ATP酶和Na.+/H.+交换子（Na.+/H.+ exchanger）活性，促进钠排泄，促进近球细胞分泌肾素［4］，刺激肾上腺皮质释放肾上腺和去甲肾上腺素。此外心肌细胞和血液中的

淋巴细胞也有D1样受体分布，但其功能还不清楚，常用的D1样的多巴胺

受体激动剂有多巴胺、异波帕明等。D2样受体主要分布于突触前肾上腺素能

神经末肖和交感神经节，激活时可抑制去甲肾上腺素释放［5］，主要作用为D2样的多巴胺受体激动剂，包括有溴麦角环肽（又名溴隐亭）、甲磺酸培高利特（又

名硫丙麦角林）、卡麦角林、氢麦角碱、特麦角脲、美舒麦角、麦角氢、麦角乙

脲。另一类为非麦角碱类D2受体激动剂，包括吡贝地尔、普拉克索、罗平尼

洛、阿扑吗啡、N-丙基去甲阿扑吗啡等［6］。

2 多巴胺受体激动剂的作用机制

人体运动要由纹状体-丘脑-皮质的环路调整的，有两条主要的通路，一条是直接通路，由纹状体直接连接到苍白球内侧核（Gpi）的神经细胞主要有D1受体；第二条通路为间接通路，是由纹状体经苍白球外侧核（Gpe）和下丘脑核连接到Gpi，将纹状体和Gpe连接起来的神经细胞主要有D2受体，正常情况下多巴胺有增加D1受体神经原的活性而降低D2受体神经原的活性，两条通路的活动都受到多巴胺的调节，当多巴胺减少纹状体D1神经原活性不足而D2神经活性趋于过强，结果下丘脑核与Gpi被异常激活。多巴胺受体激动剂

能恢复对多巴胺能刺激，以纠正纹状体至Gpi的直接和间接通路的异常活动，重新达到平衡［2，7］。

在外周多巴胺受体激动剂除激动多巴胺受体外，也激动α和β受体发挥外周作用。作用与剂量或浓度有关而且取决于靶器官中各受体亚型的分布和对其选择

性的高低。D1受体属于G蛋白偶联受体，激动时通过Gs蛋白促进细胞内cAMP

的形成；cAMP也可通过蛋白激酶A产生血管舒张效应［8］。

3 多巴胺受体激动剂在临床上的应用

3.1 多巴胺受体激动剂在治疗帕金森病中的地位及其作用优点

帕金森病（Parkinson disease,PD）是一种慢性进行性疾病，其主要病理特征是黑质纹状体多巴胺能神经元变性，导致多巴胺能神经末梢和纹状体内多巴胺减少，临床症状表现为震颤麻痹、强直或运动障碍。40多年来L-dopa制剂一直被认为是治疗PD的最有效的药物，它对各种PD症状都有较好的疗效，但长期和/（或）大量应用易出现疗效减退、“剂末现象”、“开关现象”等并发症的发生［9］。多巴胺受体激动剂可以克服L-dopa的不足，并可以加强L-dopa单疗效延缓并发症的发生。联合使用小剂量L-dopa和多巴胺受体激动剂与单用大剂量L-dopa的疗效相当，而副作用发生率明显降低。多巴胺受体激动剂早期与复方多巴合用，不仅能提高疗效减少复方多巴的用量，而且可减少或避免症状波动或运动障碍的发生，对疾病后期用复方多巴治疗已产生症状波动或运动障碍者，加用多巴胺受体激动剂的同时减少复方多巴的用量，亦可减轻或消除这些症状。在疾病后期因黑质纹状体多巴胺能系统不能把外源性L-dopa脱羧转化为多巴胺，此时用复方多巴胺完全无效，若用多巴胺受体激动剂则有效［10,11］。多巴胺受体激动剂已成为目前发展最快的PD治疗药物。

溴隐亭主要为D2受体激动剂，兼有轻微拮抗D1受体的作用。小剂量时激动突触前膜自身受体D2，而使多巴胺的释放减少，因而可治疗舞蹈样多

动。单独用治疗PD效果不佳，与L-dopa制剂合用可减轻运动波动、开-关现象。麦角乙腺具有兴奋D1和D2受体的作用，主要用于复方多巴胺治疗出现明显的“开-关”现象者。卡麦角林是一种新型的长效麦角碱类选择D2受体激动

剂，与L-dopa制剂合用时可减少多巴的用量，减少运动症状的波动和“关”期的肌张力障碍。培高利特单独治疗早期PD可取得较好的效果，对中、晚期PD患者大多主张与L-dopa合用［6，10］。α-二氢麦角隐亭与溴隐亭、培高利特比较

其疗效更好一些和副作用更少一些。α-二氢麦角隐亭能激活D2受体，能改善由于D1/D2受体不平衡的潜在性异动，以及对过氧化造成的神经损伤起神经保护作用［12］。

普拉克索对D2受体有充分的自然活性，呈现高度选择性。对多巴胺受体有更强的激动作用，对肾上腺或5-HT能受体作用很小，不但治疗PD具有较好的疗效，而且由于其对D3的活性作用，对控制PD的精神并发症可能有益，

可能为一种潜在的抗抑郁药物，单用或与经典抗抑郁药合用，对伴有抑郁的PD 患者更为有益，单独使用或与L-dopa联合应用，可减少L-dopa的剂量和副作用，

减轻患者的抑郁症状［6］。吡贝地尔为非麦角类合成的多巴胺激动剂，对D1、D3受体有激动作用，经临床研究证明［13，14］，单用吡贝地尔或联合复方多

巴应用，吡贝地尔可以较好地改善早期PD患者的精神、情绪和睡眠等非运动症状，而且显著延缓了纹状体DAT活性的下降，并有效的减少剂末症状波动及峰剂量运动障碍，可达到提高相对稳定的DR刺激，能长期有效地治疗PD，并减少运动障碍和症状波动的目的［15］。早期联合应用吡贝地尔可显著提高患者生

活质量。阿扑吗啡是治疗PD的广谱多巴胺激动剂，对D1、D2及D3受

体具有强烈的激动作用，皮下注射阿扑吗啡与口服L-dopa制剂合用，可加强L-dopa的疗效，并减少L-dopa引起的副作用。

3.2 多巴胺受体激动剂的神经元保护作用多巴胺受体激动剂的神经元保护作用是近来研究的热点之一。从生化角度上看，神经保护作用是指保护神经元免受与PD病因有关的导致细胞死亡的各种病理，生化因素的影响通过阻止或延缓PD的进程，控制PD的症状［2］。在脑缺血MPTP和6-羟多巴的小鼠模型研究中，几种多巴胺受体激动剂均表现出神经元保护作用，例如：在沙鼠脑缺血模型研究中发现，溴隐亭、培高利特或利舒脲对海马CA1区神经元具有神经保护作用，该作用主要与其维持海马神经元中过氧化物歧化酶的表达有关。而