毒理学基础：第十一章 免疫毒理学
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• 毒性机理 • 建立和改进免疫毒性检测与评价方法 • 免疫毒性危险度评价 • 对能拮抗外源化学物致免疫毒性的药品和保健品
的研究
17
外源化学物对免疫系统的影响
• 免疫抑制 • 超敏反应 • 自身免疫反应
18
外源化学物免疫毒性作用的特点
• 灵敏性
– 很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低 于它们的一般毒性作用剂量
• 间接作用
– 通过影响内分泌系统发挥作用
• TCDD和TCDD样化合物能干扰内分泌系统，改变糖皮质激素、 性类固醇激素、甲状腺激素、生长激素等的活性，影响其对免 疫系统的调节作用
24
金属类的免疫抑制作用
• 铅、汞、镍和镉等金属
– 与CD4+细胞的激活 – 或引起细胞免疫抑制和抗体反应抑制有关
• 铅——降低对感染性疾病的抵抗力 • 砷化物——治疗白血病：患病毒性带状疱疹的发病率较高
• 复杂性
– 可产生免疫增强或免疫抑制两种效应，它取决于化学物 质剂量大小、进入机体途径以及检测时间
• 选择性
– 很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或 是某个免疫细胞的亚类
19
免疫抑制作用的靶部位
• 细胞免疫 • 体液免疫 • 非特异性免疫 • 宿主抵抗力
20
具有免疫抑制作用的外源化学物
接种牛痘
10
细胞免疫作用机制
11
体液免疫作用机制
体液免疫
抗原
T细胞
吞噬细胞
抗体
抗 体
与
抗
效应 B细胞
原 结 合
B细胞
记忆细胞
12
体液免疫与细胞免疫的关系
• 它们之间既有各自的特点，在体内又常是相互配 合共同发挥免疫效应
• 进入体内尚未进入细胞的抗原（如细菌的外毒素、 少量的细菌或病毒等）主要由体液中的抗体发挥 体液免疫作用；而这些抗原一旦进入细胞内部， 就要靠细胞免疫来将它们消灭、清除了。
13
免疫毒理学
• 在免疫学和毒理学的基础上发展起来的，是一门 十分年轻的学科
– 毒理学的一个分支
• 主要研究
– 外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害 作用及其机制
14
免疫毒理学重要事件
• 开篇之作
– Immune suppression as related to toxicology. Joseph G. Vos. CRC Crit. Rev. Toxicol. 1977 May; 5(1):67-101.
获得性（特异性）免疫
指非遗传所致，个体通过与外源性物质接 触而被诱导和激活的特异性的免疫能力。
7
先天免疫应答与获得性免疫应答的比较
8
特异性免疫
• 体液免疫
– 即主动免疫 – B细胞产生抗体 – 属后天的免疫机制
• 细胞免疫
– 即被动免疫 – 由免疫细胞发挥效应
9
特异性免疫
天 花 病 毒
天
花
病 人
– 在猴中，10ng/kg的TCDD即会使白细胞数量就会降低
• 围产期啮齿类动物暴露于TCDD会影响胸腺的发育
– 导致细胞免疫的持续性抑制 – 且比成人暴露引起的T细胞功能减弱更大、更持久
23
TCDD的免疫毒作用机制
• 直接作用
– 对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用
• 能使B细胞的数量减少 • 儿童暴露二恶英频繁的呼吸道感染和耳炎
– Gorden G., Gibson R. ImmunotoxFra Baidu bibliotekcology. England: Academic Press, 1983
• 里程碑
– The international seminar on Immunotoxicology: the Immune System as a Target for Toxic Damage, in Luxembourg, 1984. (CEC-IPCS)
• 免疫防御
– 抗感染
• 免疫监视
– 清除体内衰老、受损、突变（肿瘤）细胞
• 免疫自稳
效应Ｔ细胞（左）与 肿瘤细胞（右）密切接触
6
免疫 抗原物质刺激机体产生特异性免疫应答的过程。
先天性（非特异性）免疫
机体依赖自身天然存在的屏障结构来防御有害 物质或病原微生物，包括皮肤、黏膜、血液和淋巴组 织中的巨噬细胞、自然杀伤细胞及各种细胞因子等。
15
A System in Balance
Immunosuppression Normal
Immunostimulation
Altered resistance to Infectious Disease
and Neoplasia
Hypersensitivity Autoimmunity
16
免疫毒理学的研究内容
• 非特异性免疫
– 巨噬细胞数量减少，功能降低
27
汞的免疫毒性
• 大剂量导致免疫功能下降和免疫抑制 • 小剂量引起自身免疫性疾病
– 与遗传因素和个体敏感性关系密切 – 与TH1/TH2失衡有关 – 以肾炎为主
• 抑制巨噬细胞分泌TNF 、NO • 引起细胞凋亡 • 中枢神经系统的不可逆损伤
第十一章 免疫毒理学 Immunotoxicity
【内容】
• 概述 • 免疫毒理学的研究内容 • 免疫毒性反应与机制 • 免疫毒性检测方案 • 免疫毒性试验方法与评价
2
免疫系统的组成
• 免疫器官
– 中枢免疫系统（胸腺、骨髓） – 外周免疫系统（脾脏、淋巴结、扁桃体）
• 免疫细胞
– 淋巴细胞 – 吞噬细胞
多卤代芳烃：PCB、PBB、TCDD 多环芳烃：DMBA、B(a)P 农药：DDT、PCP、敌百虫、甲基对硫磷 金属：铅、镉、砷、汞 气体污染物：NO2、SO2、臭氧、CO 工业污染物：氯乙烯、苯、石棉 治疗药物：CP、5-FU
21
22
TCDD的免疫毒性
• 靶器官
– 免疫系统
• 胸腺
• 低剂量即可攻击免疫系统
25
缺锌对机体免疫功能的影响
• 影响淋巴细胞增殖分化 • 影响免疫记忆 • 影响免疫细胞分泌细胞因子 • 影响吞噬细胞和NK细胞活性
26
铅的免疫毒性
• 较低剂量的铅可引起免疫功能改变，增加机体对内 毒素和病原体的易感性
• 体液免疫
– 抗体减少、B细胞表面受体减少、免疫记忆丧失
• 细胞免疫
– 增殖分化障碍
• 免疫物质
– 体液中的各种抗体和淋巴因子
3
Hematopoietic stem cells produce cells in blood and lymph
Adapted from Biology of the Immune System, JAMA 278 (22)
4
抗 原 刺 激
5
免疫系统的作用
的研究
17
外源化学物对免疫系统的影响
• 免疫抑制 • 超敏反应 • 自身免疫反应
18
外源化学物免疫毒性作用的特点
• 灵敏性
– 很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低 于它们的一般毒性作用剂量
• 间接作用
– 通过影响内分泌系统发挥作用
• TCDD和TCDD样化合物能干扰内分泌系统，改变糖皮质激素、 性类固醇激素、甲状腺激素、生长激素等的活性，影响其对免 疫系统的调节作用
24
金属类的免疫抑制作用
• 铅、汞、镍和镉等金属
– 与CD4+细胞的激活 – 或引起细胞免疫抑制和抗体反应抑制有关
• 铅——降低对感染性疾病的抵抗力 • 砷化物——治疗白血病：患病毒性带状疱疹的发病率较高
• 复杂性
– 可产生免疫增强或免疫抑制两种效应，它取决于化学物 质剂量大小、进入机体途径以及检测时间
• 选择性
– 很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或 是某个免疫细胞的亚类
19
免疫抑制作用的靶部位
• 细胞免疫 • 体液免疫 • 非特异性免疫 • 宿主抵抗力
20
具有免疫抑制作用的外源化学物
接种牛痘
10
细胞免疫作用机制
11
体液免疫作用机制
体液免疫
抗原
T细胞
吞噬细胞
抗体
抗 体
与
抗
效应 B细胞
原 结 合
B细胞
记忆细胞
12
体液免疫与细胞免疫的关系
• 它们之间既有各自的特点，在体内又常是相互配 合共同发挥免疫效应
• 进入体内尚未进入细胞的抗原（如细菌的外毒素、 少量的细菌或病毒等）主要由体液中的抗体发挥 体液免疫作用；而这些抗原一旦进入细胞内部， 就要靠细胞免疫来将它们消灭、清除了。
13
免疫毒理学
• 在免疫学和毒理学的基础上发展起来的，是一门 十分年轻的学科
– 毒理学的一个分支
• 主要研究
– 外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害 作用及其机制
14
免疫毒理学重要事件
• 开篇之作
– Immune suppression as related to toxicology. Joseph G. Vos. CRC Crit. Rev. Toxicol. 1977 May; 5(1):67-101.
获得性（特异性）免疫
指非遗传所致，个体通过与外源性物质接 触而被诱导和激活的特异性的免疫能力。
7
先天免疫应答与获得性免疫应答的比较
8
特异性免疫
• 体液免疫
– 即主动免疫 – B细胞产生抗体 – 属后天的免疫机制
• 细胞免疫
– 即被动免疫 – 由免疫细胞发挥效应
9
特异性免疫
天 花 病 毒
天
花
病 人
– 在猴中，10ng/kg的TCDD即会使白细胞数量就会降低
• 围产期啮齿类动物暴露于TCDD会影响胸腺的发育
– 导致细胞免疫的持续性抑制 – 且比成人暴露引起的T细胞功能减弱更大、更持久
23
TCDD的免疫毒作用机制
• 直接作用
– 对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用
• 能使B细胞的数量减少 • 儿童暴露二恶英频繁的呼吸道感染和耳炎
– Gorden G., Gibson R. ImmunotoxFra Baidu bibliotekcology. England: Academic Press, 1983
• 里程碑
– The international seminar on Immunotoxicology: the Immune System as a Target for Toxic Damage, in Luxembourg, 1984. (CEC-IPCS)
• 免疫防御
– 抗感染
• 免疫监视
– 清除体内衰老、受损、突变（肿瘤）细胞
• 免疫自稳
效应Ｔ细胞（左）与 肿瘤细胞（右）密切接触
6
免疫 抗原物质刺激机体产生特异性免疫应答的过程。
先天性（非特异性）免疫
机体依赖自身天然存在的屏障结构来防御有害 物质或病原微生物，包括皮肤、黏膜、血液和淋巴组 织中的巨噬细胞、自然杀伤细胞及各种细胞因子等。
15
A System in Balance
Immunosuppression Normal
Immunostimulation
Altered resistance to Infectious Disease
and Neoplasia
Hypersensitivity Autoimmunity
16
免疫毒理学的研究内容
• 非特异性免疫
– 巨噬细胞数量减少，功能降低
27
汞的免疫毒性
• 大剂量导致免疫功能下降和免疫抑制 • 小剂量引起自身免疫性疾病
– 与遗传因素和个体敏感性关系密切 – 与TH1/TH2失衡有关 – 以肾炎为主
• 抑制巨噬细胞分泌TNF 、NO • 引起细胞凋亡 • 中枢神经系统的不可逆损伤
第十一章 免疫毒理学 Immunotoxicity
【内容】
• 概述 • 免疫毒理学的研究内容 • 免疫毒性反应与机制 • 免疫毒性检测方案 • 免疫毒性试验方法与评价
2
免疫系统的组成
• 免疫器官
– 中枢免疫系统（胸腺、骨髓） – 外周免疫系统（脾脏、淋巴结、扁桃体）
• 免疫细胞
– 淋巴细胞 – 吞噬细胞
多卤代芳烃：PCB、PBB、TCDD 多环芳烃：DMBA、B(a)P 农药：DDT、PCP、敌百虫、甲基对硫磷 金属：铅、镉、砷、汞 气体污染物：NO2、SO2、臭氧、CO 工业污染物：氯乙烯、苯、石棉 治疗药物：CP、5-FU
21
22
TCDD的免疫毒性
• 靶器官
– 免疫系统
• 胸腺
• 低剂量即可攻击免疫系统
25
缺锌对机体免疫功能的影响
• 影响淋巴细胞增殖分化 • 影响免疫记忆 • 影响免疫细胞分泌细胞因子 • 影响吞噬细胞和NK细胞活性
26
铅的免疫毒性
• 较低剂量的铅可引起免疫功能改变，增加机体对内 毒素和病原体的易感性
• 体液免疫
– 抗体减少、B细胞表面受体减少、免疫记忆丧失
• 细胞免疫
– 增殖分化障碍
• 免疫物质
– 体液中的各种抗体和淋巴因子
3
Hematopoietic stem cells produce cells in blood and lymph
Adapted from Biology of the Immune System, JAMA 278 (22)
4
抗 原 刺 激
5
免疫系统的作用