抗消化性溃疡药物的分类及代表药

抗消化性溃疡药：

消化性溃疡（pepticulcer）的发病与粘膜局部损伤和保护机制之间的平衡失调有关。损伤因素（胃酸、胃蛋白酶和幽门螺旋菌）增强或保护因素（粘液/HCO3-屏障和粘膜修复）减弱，均可引起消化性溃疡。当今的治疗主要着眼于减少胃酸和增强胃粘膜的保护作用。

胃酸分泌抑制药：

胃酸分泌是一个复杂的连续过程，受到神经（ACh）、旁分泌（组胺）和内分泌（促胃液素）的共同调控。胃黏膜壁细胞的基底膜上分布有它们各自的特异性受体（M3、H2和CCK2受体）。当这些受体激动时，经过一系列的生化过程，最终均激括H+，K-ATP酶（质子泵），催化ATP水解供能，驱动跨膜H-K交换，将H从壁细胞的胞质（pH近7.3）“泵入”壁细胞的分泌小管腔中（pH近0.8）。因此，质子泵是胃酸分泌过程中最重要的终末环节。值得注意的是，在邻近壁细胞的肠嗜铬样细胞伤也有ACh受体和促胃液素受体分布，ACh和促胃掖素除直接兴奋壁细胞外，更通过促进ECL细胞释放组胺间接刺激胃酸分泌。这可以解释为什么H2受体枯抗药不仅可以对抗组胺，也可以部分对抗ACh和促胃液素引起的胃酸分泌，抑制胃酸分泌效果优于胆碱受体拮抗药和促胃液素受体拮抗药。而质子泵抑制药可完全对抗所有胃酸分泌刺激物，是最强效的胃酸分泌抑制药。

质子泵抑制药

奥美拉唑omeprazole

奥美拉唑，由一个砜根连接苯咪唑环和吡啶环所成，是首个上市的质子泵抑制药。

【药动学】奥美拉唑对胃酸不稳定，采用肠溶制剂口服或静脉注射给药。口服后吸收迅速，生物利用度为35%，血药浓度达峰时间为0.5-3.5小时。血浆蛋白结合率95%-96%，t1/2约为1小时左右。本药大部分在肝内经CYP2C19催化代谢为5-羟奥美拉唑，少部分经CYp3A4催化代谢为奥美拉唑砜。80%代谢产物由尿排出，其余随粪排出。奥美拉唑既是CYP2C19的底物，也能抑制其活性，因此重复用药，其生物利用度可增高达60%-70%。CYP2C19活性在人群中存在明显的遗传多态性，口服相同剂量时，慢代谢者血药浓度可达快代谢者的10倍左右，是造成药效个体差异的主要原因。

【药理作用】奥美拉唑对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、试餐等各种刺激引起的胃酸分泌均有强大的抑制作用。一次口服20mg，可使24小时胃酸分泌减少60%-70%，作用持续20小时左右。在连续给药的最初3-5天，抑酸作用逐渐增强，达到稳态后停药，作用仍可持续2-3天。静脉给药起效更快，持续滴注可维持胃内无酸状态。本药还能增加胄黏膜血流量，对胃液总挝和胃蛋白酶的分泌也有一定的抑制作用。

【临床应用】临床上奥美拉唑广泛用于各种酸相关性疾病的治疗。

（1）消化性溃疡：能迅速缓解疼痛，促进溃疡愈合。但停药后仍会复发，需配合幽门螺杆菌根除治疗。

（2）胃食管反流病：抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的主要措施。PPI可快速缓解症状，促进破损的食管黏膜愈合，疗效优于H2受体拮抗药。

（3）上消化道出血：止血过程包括血小板聚集、活化和一系列凝血因子的活化与酶促反应，对环境pH非常敏感。pH7.0最适于止血反应，而胃内的强酸环境则阻碍止血。静脉给予PPI能迅速提升并维持胃内pH至中性水平，用于各种原因所致的上消化道出血的治疗或预防内镜止血后的再出血。如消化性溃疡出血、各种危重症患者并发的应激性溃疡，可用奥美拉唑80mg静脉注射+8mg/h输注，急性期过后可改口服维持。

（4）根除幽门螺杆菌：PPI与克拉霉素、阿莫西林或其他抗菌药合用，可降低胃内酸度，减少抗菌药的降解，产生协同抗菌作用，彻底根除胃内幽门螺杆菌。

（5）胃泌素瘤和NSAID诱发的胃溃疡。

【作用机制】奥美拉唑为一弱碱，吸收入血后，能迅速扩散进入壁细胞，并在其酸性的分泌小管腔中浓集。现有的PPI都为前药，但其活化不需要酶催化，只要在酸性环境中便可完成。活性产物为带有四环结构的阳离子化合物次磺酰胺，后者可与质子泵α亚基中的半胱氨酸残基形成二硫键，不可逆地抑制质子泵的活性，直到合成新的质子泵才能恢复泌酸。因此，虽然奥美拉唑的血浆半衰期仅1小时左右，但其抑酸作用可持续24-48小时。PPI的作用具有高度的选择性，目前除壁细胞外体内还没有发现其他PPI靶细胞。这是由于体内只有

壁细胞的分泌小管才具有使PPI活化的强酸环境。另一方面，在壁细胞分泌小管中生成的次磺酰胺为带正电荷的阳离子，因离子障不能跨膜扩散返回壁细胞内，故只能抑制壁细胞分泌小管上的活化质子泵，而不会影响位于胞质中的静止质子泵。首次剂量的PPI抑制胃酸时间仅有数小时，胃内酸度随着胞质中的静止泵进入分泌小管膜很快恢复。连续用药后，静止泵被消耗，作用时间也相应延长。

【不良反应】主要有恶心、腹胀、腹泻等胃肠道症状和头痛、头晕、嗜睡等神经系统症状。胃酸有助于食物中维生累B12和钙的吸收，抑制胃内细菌增殖，长期使用PPI可降低体内维生素B12水平，升高骨质疏松患者骨折的风险，增加危重症患者呼吸道感染的发生率。

【药物相互作用】本品对CYP2C19酶有抑制作用，可延长地西泮、苯妥英钠、华法林等药物的清除。因抑制氯吡格雷活化，可能减弱其抗血小板作用而升高血栓形成的风险。因胃内酸度下降，与依曲康唑合用可减少两药的吸收。

由于PPI对质子泵呈现不可逆性抑制，不同PPl药物在适当剂量下均可达到相同的最大抑酸效应，将24小时胃酸分泌量减少90%-98%。不同PPI药物的差异主要体现在药动学上，进而影响其起效快慢和作用维持作用。随着重复给药，壁细胞中静止质子泵被消耗，不同PPI药物的这种差异会进一步减小。

H2受体拮抗药

H2受体拮抗药是作用仅次于PPI的胃酸分泌抑制药。西米替丁

为第一代H2受体拮抗药，雷尼替丁为第二代，第三代的药物有法莫替丁等等。

胃酸分泌抑制药引起的胃内酸度的降低会刺激促胃液素分泌，形成高促胃液素血症，后者刺激胃黏膜中的ECL细胞释放组胺，从而竞争性减弱H2受体拈抗药的抑酸作用。一般在H2受体拮抗药治疗3天内耐受性即可产生。PPl的抑酸作用不受此影响。此外，丙谷胺结构与促胃液素相似，可竞争性阻断促胃液素受体，减少胃酸分泌。哌仑西平能选择性拮抗胃黏膜的M1胆碱受体，抑制胃酸分泌。两药均曾进入临床用于消化性溃疡的治疗，但因疗效不及H2受体拮抗药现已少用。