从普通肝素到磺达肝癸钠肝素类抗凝药物研发历程
抗凝药物介绍
肝素 -- 低分子肝素 --磺达肝癸钠
项目
普通肝素
低分子肝素 磺达肝癸钠
灭活目标凝血因子 Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa
Ⅱa、Ⅹa
Ⅹa
生物利用度
15-30%
（正常值.5~2.5倍）。 测剂量（正常值
1.5~2.5倍）。
比伐卢定--阿加曲班--地西卢定
项目 妊娠分级 哺乳 HIT
主要ADR
比伐卢定
阿加曲班
地西卢定
B
C
C
-
-
-
不易引起血小板减少
对血小板功能无影响， 不导致HIT
急性支架血栓、血栓形成、 过敏、出血、胸痛、 过敏、出血、深静脉
低血压、疼痛、头痛、恶 低血压
4d 5d 6d
患者情况
INR＜1.5 INR 1.5~1.9 INR 2.0~3.0 INR ＞3.0
INR＜1.5 INR 1.5~1.9 INR 2.0~3.0 INR ＞3.0
INR＜1.5 INR 1.5~1.9 INR 2.0~3.0 INR ＞3.0
华法林剂量
6mg 3~4.5mg 0~3mg 0
阿加曲班
基于1-精氨酸结构化 学合成，分子量 527Da。
可逆地、高选择性凝 血酶抑制剂；分子量 小，可以进入血栓内 部，抑制已经与纤维 蛋白结合的凝血酶。
iv
100
174ml/kg
-
15~30min
地西卢定 是一个源于水蛭素的 重组衍生物，分子量 6963Da。 为高度特异性的凝血 酶直接抑制剂，与凝 血酶形成高亲和力、 不可逆的复合物。
肝素类抗凝血药物
肝素类抗凝血药物摘要：肝素类药物是目前使用最广泛一类的抗凝血药物，并具有较好的抗血栓的疗效。
低分子肝素和合成肝素是现在最常用的一类肝素药物[1]。
但肝素类药物会有血小板减少症和出血的副作用。
如何减少副作用的发生是目前肝素类药物研发的一个重要方向。
Abstract:Heparin drugs is currently the most widely used class of anti-clotting drugs, and has good antithrombotic efficacy.Low molecular weight heparin, synthetic heparin is now the most commonly used type of heparin drugs.But heparin drugs has thrombocytopenia and bleeding side effects,How to reduce side effects is an important direction of research and development of the heparin drugs.关键词：肝素；抗凝血；抗血栓；血小板减少症；Keywords: heparin; anticoagulant; antithrombotic; thrombocytopenia;一.肝素的结构肝素是硫酸化的糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物[2]。
含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量12000.整个结构变得异常复杂因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸带有很强负电荷,每个糖单位之间可产生排斥力,使肝素分子链不易卷曲和交叉连接，因此呈线形结构,称为线形阴离子聚电解质体[3]。
[4]只有部分肝素分子（约三分之一）含核心五糖[5]。
临床常用抗凝药物的应用
武汉市第一医院
欧阳方
抗凝药物的发展历程
1930s
1940s
普通肝素
(凝血酶间接抑制剂)
华法林
2002
1990s
1980s
静脉间接
静脉直接 Xa抑制剂
凝血酶抑制剂
低分子肝素
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
II, VII, IX, X (Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)
阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选
《深静脉血栓形成的
内科住院患者静脉血
诊断和治疗指南
栓栓塞症预防中国专
2012 》 直接Ⅱa因子抑制剂（如阿
家建议（2015） 当高度怀疑或确定HIT诊
加曲班）：相对分子质量
低，能进入血栓内部，对
血栓中凝血酶的抑制能力 强于《普抗通凝肝药用素物》。的H临IT床及应存在
项目
华法林
达比加群酯
利伐沙班
前体药
否
是
否
作用标靶
维生素k
凝血酶
Ⅹa 因子( fⅩa)
半衰期
40 h
14 ～17 h
5 ～13 h
达峰时间
72～96h
2h
2. 5 ～4 h
生物利用度
90%~95%
6%
66%~100%
蛋白结合率
99%
35%
92%~95%
监测
INR
无需监测
无需监测
用法用量
qd
110/150mg qd/bid
➢这是继华法林之后50年来上市的首个新 型口服抗凝血药物，具有里程碑意义
磺达肝癸钠和低分子肝素治疗创伤感染患者高凝状态的比较研究
・论 著・文章编号：１００９－４２３７（２０１４）０３－０２０１－０４磺达肝癸钠和低分子肝素治疗创伤感染患者高凝状态的比较研究孙海晨，李百强，王 康，赵 鑫，林 超【摘要】 目的 比较磺达肝癸钠与低分子肝素对于创伤感染患者高凝状态的治疗作用和不良反应。
方法 ２０１２年２月～２０１３年２月我院重症监护治疗中心收治创伤感染合并高凝状态者３６例，随机分成２组，一组患者采用磺达肝癸钠进行抗凝治疗（Ｆ组，１８例），剂量为２畅５ｍｇ，１次／ｄ；另一组采用低分子肝素进行抗凝治疗（Ｌ组，１８例），剂量为４１００Ｕ／次，１次／１２ｈ，两组疗程均为１１ｄ。
采用血凝分析仪测定纤维蛋白原、Ｄ－二聚体含量以及抗凝血酶ＩＩＩ（ＡＴ－Ⅲ）活性；比较两组患者用药后深静脉血栓发生率、出血事件发生率、多器官功能障碍综合征（ＭＯＤＳ）发生率以及死亡率。
结果 抗凝治疗后两组患者ＡＴ－Ⅲ总体呈现上升趋势，第５ｄ和１１ｄＦ组数值较Ｌ组高，有统计学差异（Ｐ＜０畅０５）。
纤维蛋白原含量逐步上升，两组间无统计学差异（Ｐ＞０畅０５）。
两组患者Ｄ－二聚体自抗凝治疗后第５ｄ出现明显下降（Ｐ＜０畅０１），且第５ｄ和第７ｄ两组间比较有统计学差异（Ｐ＜０畅０５），第１１ｄ数值比较无统计学差异（Ｐ＞０畅０５）；两组患者深静脉血栓发生率、ＭＯＤＳ发生率以及死亡率无统计学差异，Ｆ组出血事件发生率低于Ｌ组（Ｐ＜０畅０５）。
结论 低分子量肝素和磺达肝癸钠均可有效改善创伤感染患者合并的高凝状态。
与低分子量肝素相比，磺达肝癸钠可降低创伤感染合并高凝状态患者出血风险。
【关键词】创伤；感染；凝血；功能障碍【中图分类号】Ｒ３９２畅３２ 【文献标识码】ＡＡｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘｓｏｄｉｕｍａｎｄｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎｉｎｔｒｅａｔｉｎｇｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌａｂｉｌｉｔｙａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｗｉｔｈｔｒａｕｍａｔｉｃｉｎｆｅｃｔｉｏｎＳＵＮＨａｉ－ｃｈｅｎ１，ＬＩＢａｉ－ｑｉａｎｇ２，ＷＡＮＧＫａｎｇ３，ＺＨＡＯＸｉｎ１，ＬＩＮＣｈａｏ１（１畅ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＳｕｒｇｅｒｙ；２畅ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ；３畅ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴｈｏｒａｃｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，ＮａｎｊｉｎｇＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｉｌｉｔａｒｙＣｏｍｍａｎｄ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００２，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｃｏｍｐａｒｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｓｉｄｅ－ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘｓｏｄｉｕｍａｎｄｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌａｂｉｌｉｔｙａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｗｉｔｈｔｒａｕｍａｔｉｃｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｏｔａｌｌｙ３６ｐａ－ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｉｎｏｕｒｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｅｃｅｎｔｅｒｗｅｒｅｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｆｒｏｍＦｅｂ．２０１２ｔｏＦｅｂ．２０１３畅Ｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ２ｇｒｏｕｐｓ：ｏｎｅｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘｓｏ－ｄｉｕｍ（Ｆｇｒｏｕｐ，１８ｃａｓｅｓ），２畅５ｍｇ，１／ｄ；ｔｈｅｏｔｈｅｒｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ（Ｌｇｒｏｕｐ，１８ｃａｓｅｓ），４１００Ｕ，１／１２ｈ．Ｔｈｅａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙｌａｓｔｅｄｆｏｒ１１ｄａｙｓ．Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ，Ｄ－ｄｉｍｅｒｌｅｖｅｌａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆａｎ－ｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎⅢｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄｂｙｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎａｌｙｚｅｒ．Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆｄｅｅｐｖｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ｂｌｅｅｄｉｎｇｅｖｅｎｔｓａｎｄＭＯＤＳｏｆｔｗｏｇｒｏｕｐｓａｆｔｅｒｔｈｅａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ＡＴ－Ⅲｇｏｔａｎｕｐｗａｒｄｔｒｅｎｄａｆｔｅｒａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙ，ｗｈｉｃｈｗａｓｈｉｇｈｅｒｉｎＦｇｒｏｕｐｔｈａｎｉｎＬｇｒｏｕｐａｔ５ｄａｙｓａｎｄ１１ｄａｙｓ（Ｐ＜０畅０５）．Ｆｉｂｒｉｎｏ－ｇｅｎｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅｇｒａｄｕａｌｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄ，ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＞０畅０５）．Ｄ－ｄｉ－ｍｅｒｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｄａｔ５ｄａｙｓａｆｔｅｒａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙ（Ｐ＜０畅０１），ａｎｄｔｈｅｒｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒ－ｅｎｃｅｓａｔ５ｄａｙｓａｎｄ７ｄａｙｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＜０畅０５）．Ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅａｔ１１ｄａｙｓａｆｔｅｒａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙ（Ｐ＞０畅０５）．Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｓｏｆｄｅｅｐｖｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ＭＯＤＳｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｗｅｒｅｎｏｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．ＴｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｒａｔｅｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇｉｎＦｇｒｏｕｐｗａｓｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎＬｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０畅０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘｓｏｄｉｕｍａｎｄｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎｃａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｍｐｒｏｖｅｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｒａｕｍａｔｉｃｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ，ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘｓｏ－ｄｉｕｍｍａｙｒｅｄｕｃｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌａｂｉｌｉｔｙａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｗｉｔｈｔｒａｕｍａｔｉｃｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｔｒａｕｍａ；ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ；ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ；ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ作者单位：２１０００２江苏，南京军区南京总医院神经外科研究所（孙海晨，赵鑫，林超），普通外科研究所（李百强），胸外科（王康） 创伤患者并发感染后常伴有一定程度的凝血功能异常，此时机体凝血系统被炎症介质激活，炎症介质通过损伤血管内皮细胞，促进组织因子释放而启动体内的凝血系统，导致高凝状态、血栓形成以及弥散性血管内凝血（ＤＩＣ）等严重后果。
抗凝药发展进程
中重度高血压 （血压大160/100mmHg） 活动性消化性溃疡
出血倾 向
华法林并非临床的最佳选择
80年代低分子肝素进入临床
2002 1990s
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
2008
口服直接 Xa抑制剂
1980s
1940s 1930s
华法林 普通肝素 低分子肝素
静脉直接 凝血酶抑制剂
静脉间接 Xa抑制剂
Xa
华法林
1、华法林为维生素Ｋ拮抗剂，1939 年由 Link K P发现，1953年首次 用于临床。
2、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这 些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素Ｋ参与下羧基化，才具 有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。 3、口服后很快自肠道吸收，90％与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素 P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。
磺达肝奎钠 分子量1728d 只有抗Xa活性
磺达肝癸钠
1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批 准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。 2、属人工合成的特异性活化Ⅹa因子抑制物，为Ⅹa因子间接抑制剂， 机制为通过选择性地与AT-Ⅲ因子结合，使AT-Ⅲ中和已激活的Ⅹa因 子的作用增强约300 倍，从而起到抑制Ⅲa因子生成的目的，对已生 成的凝血酶无直接作用。 3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%。在治疗剂量时， 磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝 癸钠的抗凝作用出现“平台效应”，这可能与体内AT-Ⅲ得到充分利 用有关。 4、不激活PLT ，也不能被PF4中和，无血小板减少症发生。 5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。
抗凝血药的分类及研发进展
抗凝血药的分类及研发进展抗凝药物是预防或治疗血栓性疾病的药物，如中风、心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞等。
然而，传统的抗凝药物存在较高的出血风险，需要经常监测和调整剂量。
开发疗效更好、安全性更高的新型抗凝剂是药物研发的重要方向。
在本文中，我们将一起学习不同类型抗凝剂的理论基础、已获批抗凝剂的适应症，以及目前处于临床试验阶段的抗凝剂。
内容提纲如下:引言：凝血和纤溶的机制第一部分: 间接凝血酶抑制剂肝素钠维生素K拮抗剂第二部分: 直接凝血酶抑制剂比伐卢定(bivalirudin)达比加群(Dabigatran)第三部分: Xa因子抑制剂伊诺肝素利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）依度沙班（Edoxaban）磺达肝癸钠（Fondaparinux）第四部分: 临床试验中的新型抗凝剂：XI因子抑制剂小分子化合物：Milvexian（Bristol-Myers Squibb和Johnson & Johnson联合开发)等。
单克隆抗体：阿贝西单抗（Abelacimab）等引言凝血和纤溶的机制是一个复杂的动态过程，涉及多种因素和途径。
凝血的主要目的，是在血管损伤部位形成稳定的凝块以止血。
纤溶的主要目的，是在损伤愈合时溶解凝块，恢复血流。
凝血和纤溶之间的平衡对于维持止血和预防血栓形成至关重要。
凝血过程可分为两种途径: 外在途径和内在途径。
外源性途径是由组织因子(tissue factor, TF)启动的，当内皮细胞受损时，组织因子暴露。
TF结合因子VIIa，激活因子X到Xa。
内源性凝血途径是机体在血管内部发生损伤时，通过激活凝血因子来形成血栓以止血的过程。
内源性凝血途径的启动是由于血管内皮细胞受损，释放出凝血因子XII，它与凝血因子XI和凝血因子IX形成复合物，进一步激活凝血因子X到Xa。
因子Xa将外源性途径与内源性途径连接起来。
凝血因子X与凝血因子V、磷脂质和钙离子共同作用，将凝血因子II（凝血酶原）转化为凝血酶。
磺达肝葵钠的新进展
5.
在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结
果一致
OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
磺达肝癸钠+UFH－安全有效的策略
2011年ESC非ST段抬高ACS诊治指南
推荐
磺达肝癸钠（2.5mg/日 s.c.）在抗 凝作用上具有最佳的疗效-安全性
OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
大出血：第30天
0.05
依诺肝素
0.04
累计风险比 0.02 0.03
磺达肝癸钠
风险比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p<0.00001
0.0 0
0.01
OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
3
6
9
12
15 天数
18
21
24
Байду номын сангаас
27
30
OASIS 5研究显示 9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降
180天时死亡例数
患者并发出血 情况 依诺肝素 磺达肝癸钠 差异
无出血 非大出血 大出血
共计
526 33
523 13
-3 -20
79
38
-41
638
574
-64
OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006
溶栓 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接 PCI 或无再灌注治疗 (如来诊时间晚) 分层 无普通肝素适应症
抗凝药物发展简史
Double-blind
* 5 mg if body weight <50 kg 10 mg if body weight >100 kg
5 days SC enoxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3)
90 ± 7 days
Primary Efficacy Outcome (3 months) • Fatal PE/unexplained death • Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVT
* Hirsh J, et al. Low Molecular Weight Heparins. Fourth Edition
UFH-LMWH-戊糖
混和物 or 化合物 作用靶点
蛋白结合
激活血小板
UFH 混和物
Xa, IIa 高 强
LMWH
安卓
混和物
化合物
Xa为主，IIa 低 弱
只作用于Xa 无 无
安卓比依诺肝素更可靠的预防骨科大手 术后的深静脉血栓的形成：荟萃分析
Ephesus试验 N = 1817
磺达肝癸钠更好
58.5%
依诺肝素更好
Pentathlon 2000试验 N = 1584
Penthifra试验 N = 1250
Pentamaks试验 N = 724
28.1% 61.6% 63.1%
15 (1.4%) 41 (3.6%) 56 (5.0%)
-3.0%
-1.2%
0 0.5%
Fondaparinux - UFH (95% CI)
MATISSE DVT2
Fondaparinux (n=1,098)
从UFH到磺达肝癸钠
—— 安卓®产品介绍
普通肝素的发现 (1916)
1916年,年轻的医学生J McLean在试图鉴别促凝物 质时发现了一种抗凝物质 。
他的导师W.H.Howell起初怀疑最终确认了学生的 新发现——一种可以阻止猫血体外凝固的物质。
W.H.Howell随后从犬肝脏中萃取该物质并将其命 名为Heparin（希腊语中肝脏的意思）。
Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23
NSTEMI患者出血与30天的存活率下降有关
N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT和PARAGON A&B研究
% Death Adjusted HR
1.00
(95% CI)
2.9% 1.0
化合物
只作用于Xa 无 无
磺达肝癸钠是人工合成的化合物，特异性抑制Xa因子，不与血浆蛋白结合，与 血小板无相互作用。
因此磺达肝癸钠药代动力学更具有可预见性，抗凝 作用更容易掌控。
安卓®的应用历史
1982：戊糖被首次化学合成 (Toulouse, France) 1988: 获得化合物专利（专利号：EP0084999B1） 2001: 安卓®被批准用于骨科大手术后的VTE预防 2004: 安卓®被批准用于VTE的治疗 2005: 安卓®被批准用于腹部手术VTE的预防 2006: 安卓®被批准用于内科病人的VTE预防 2007: 安卓®被批准用于ACS 2008: 安卓®在中国上市
P值 <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.0004 <0.0001
<0.0001 <0.0001 <0.0001
从普通肝素到磺达肝癸钠肝素类抗凝药物研发历程共58页文档
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋，所以我快乐。--格林斯 潘。
谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
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Keep pancreatic extract at 100°F for three days, then bring to boil.
Filter solids and assay for heparin content.
Courtesy of Neil Kleiman
肝素的首次临床应用
1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental
Shorr AF, et al. Thromb Res 2007; 212: 17-24.
磺达肝癸钠的临床下循证过程 > 50 000 例患者
预防VTE
骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO
肝素 血小板因子4 (PF4) 免疫球蛋白G抗体 (IgG)
免疫复合物与 血小板Fc受体结合
免疫复合物 (PF4-肝素-IgG)
血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活
• 血小板减少症 • 血栓
Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7
低分子肝素的制备方法
低分子肝素
速避凝 达特肝素 依诺肝素 Ardeparin (Normiflo) Tinzaparin (Innohep)
制备方法
亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 苄基化后进行碱解聚 过氧化解聚法 使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
八糖
六糖
五糖
人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列
1983-84 75个步骤人工合成戊糖
人工改建的戊糖序列 -- 磺达肝癸钠
1988年 SR90107A and later fondaparinux
1995年 开始临床研究
肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性
1976 1981-82
低分子量肝素发明 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
肝素通过AT发挥抗凝作用
接触性血栓途径
自身血栓途径
XIIa 抗凝血酶III (AT) XIa
VIIa - III
肝素
IXa
VIIIa Va
Xa
IIa
纤维蛋白
纤维蛋白原
只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)
切碎普通肝素
小动脉
500 - 1,600
狭窄冠状动脉
800 - 10,000
动 脉 血 栓 形 成
高流速、高度依赖血小板
动 脉
TM
PGI2
预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗
静脉系统血栓形成
低流速 对血小板依赖程度很低
静 脉
TM
PGI2
预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主
血栓的类型
• 动脉系统血栓形成
普通肝素
平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
戊糖
平均分子量1728 只有抗Xa活性
肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠
普通肝素
1. 2. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 生物利用度(SC) 高 15-30%
低分子肝素
低 90%
磺达肝癸钠
无 100%
3.
4. 5.
激活血小板
血小板4因子中和 肝素诱导的血小板减少症（HIT)
fat-soluble substances, from liver tissues that
inhibited blood coagulation.
1918年
William Henry Howell.Fra bibliotek肝素的制备
Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿, and 5 gallons 甲苯. Hold at 90°F for 17 hours. Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter. Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat.
强
强 1%
弱
弱 0.1%
无
无 0%
6.
7. 8. 9. 10. 11.
监测抗凝活性
骨质疏松症 清除方式 半衰期（SC) 根据体重调整 鱼精蛋白中和
常规
高 网状内皮/肾脏 2h 需要 可以
非常规
低 网状内皮/肾脏 3-5h 需要 部分
不需要
无 肾脏 17h 不需要 不可以
肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理
Patients with PE ± DVT
R
Open-label
5 days 7.5-mg fondaparinux* SC + OAC (INR 2-3)
Patients with DVT
R
Double-blind
5 days SC enoxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3)
肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠
普通肝素
1. 2. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 生物利用度(SC) 高 15-30%
低分子肝素
低 90%
磺达肝癸钠
无 100%
3.
4. 5.
激活血小板
血小板4因子中和 肝素诱导的血小板减少症（HIT)
强
强 1%
弱
弱 0.1%
无
无 0%
6.
7. 8. 9. 10. 11.
• 高度依赖血小板 • 抗血小板+抗凝治疗
• 心腔内血栓形成
• 对血小板依赖介入动静脉之间 • 高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗
• 静脉系统血栓形成
• 对血小板依赖较低 • 抗凝治疗为主
普通肝素的发现
2000万人/年 使用肝素
1916年 Mclean
The Johns Hopkins University
治疗VTE
治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE
治疗ACS
治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
磺达肝癸钠与依诺肝素在预防深静脉血栓时总 体疗效的比较：荟萃分析
磺达肝癸钠更好 Ephesus试验 N = 1817
监测抗凝活性
根据体重调整 骨质疏松症 清除方式 半衰期（SC) 鱼精蛋白中和
常规
需要 高 网状内皮/肾脏 2h 可以
非常规
需要 低 网状内皮/肾脏 3-5h 部分
不需要
不需要 无 肾脏 17h 不可以
磺达肝癸钠的临床循证过程 > 50 000 例患者
预防VTE
骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO
治疗VTE
治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE
治疗ACS
治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
MATISSE系列 试验设计
5 days IV UFH (aPTT 1.5-2.5) + OAC (INR 2-3)
the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants
肝素作用机制的研究历程
1968-73
1976 1976
肝素通过AT发挥作用（肝素纯化 凝血瀑布）
只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%) 抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关
natural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition of Dr. Wright's patient improved in two weeks.
1960, Dr. Wright received 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国亚伯雷斯克奖 from
* 5 mg if body weight <50 kg 10 mg if body weight >100 kg
90 ± 7 days
Principal Safety Outcome (initial treatment) • Major bleed • Clinically relevant nonmajor bleed
Primary Efficacy Outcome (3 months) • Fatal PE/unexplained death • Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVT