药物动力学在新药研发中作用ppt课件

实验报告材料
1. 每只动物、每个时间点的原始数据、
均值及标准差。 2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合 程度。
药物的分布
选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择一个剂量(一般为治疗剂量)后,、至少测
定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生 殖腺、脑、体脂、骨髓肌等组织的分布。特 别注意药物在靶器官 / 靶组织 ( 包括药效学与 毒理学)的分布。 取样的代表性。 以药-时曲线作参考,选2-3个时间点分别代表 分布相 ( 或吸收相 ) 、平衡相和消除相的药物 ( 分布消除相组织分布必须包括在内 ) 。每个 时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。
匀浆等中的标准曲线,每条标准曲线在应用 浓度范围内 , 最少包含六个药物浓度 ; 并指 出其相关系数。 3. 要注意不同组织的空白干扰及回收率可 能不同，绝对回收率不低于50％。
给药途径
给药途径 要选择拟在临床上用的
途径(如有特殊情况,要加以说明）
给药剂量
高剂量：接近最大耐受剂量
中、小剂量：动物有效剂量的上、下限
考察药代过程是否线性 解释药效和毒性
二 临床前药物动力学研究具体研究项目
血药浓度-时间曲线 吸收
单次、多次给药 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
受试药物的要求
受试者的选择 剂量的确定 药时曲线的数据的测定 药时曲线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告
药物在生物样品中的分离与测定
建立一个专属性强、准确、重现性好、


来自百度文库


灵敏的测定方法 (一)专属性 (二)精密度(重现性) (三)标准曲线 (四)回收率(准确度) (五)灵敏度 (六)生物样品稳定性
血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三 种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间 点分布 , 先做预试 , 摸索各自范围。 334 血 管外给药,吸收相、平衡相和消除相。 实验观察期不小于3个半衰期 3. 口服给药 , 一般在给药前禁食 12 h 。研究口 服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。 4. 最好从同一动物多次采样 , 尽量避免用多只 动物合并样品。
药物的分布
拟通过改进剂型而增加组织分布
的药物，应该提供改进剂型与原 剂型比较的组织分布研究，以支 持其立题依据。
药物与血浆蛋白的结合
研究药物与血浆蛋白结合的方法很多 ,
如平衡透析法、超滤法、超速离心法、 凝胶过滤法等 其中以平衡透析法最简单、经济,但较 费时 , 一般约需 24 h 方达平衡 , 最好置 冷室进行,以免药物或蛋白质破坏。
药物动力学在新药研发中作 用
《药物研究技术指导原则》 《化学药物非临床药代动力学研
究技术指导原则》
一 临床前药物动力学基本要求
试验药品
质量稳定、与药效学和毒理学研究所 用试验药品一致 实验动物 给药途径和给药剂量 取样时间点安排 药时曲线数据处理
动物选择与注意事项
必须采用成年、健康动物。常用动物为大
鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。 首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研 究所用动物一致。 尽量在清醒状态下进行。 动物进实验室应饲养3~5 d再开始实验。
动物选择与注意事项
必须采用成年、健康动物。常用动物为大
鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。 首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研 究所用动物一致。 尽量在清醒状态下进行。 动物进实验室应饲养3~5 d再开始实验。
药物的代谢
转化类型、代谢途径、代谢物结构及 量、代谢酶等 对药物代谢酶的影响 应观察药物对细胞色素 P450 同功酶的 诱导或抑制作用 应用肝微粒体技术 ，了解代谢相互作 用或种族差异。
药物的排泄
1.尿和粪的药物排泄试验 2.胆汁排泄:
1、尿和粪的药物排泄试验
要将动物放入代谢笼内,给药后不同时
日内、日间精密度
用RSD%表示
药物加入生物样品中反复测定的相对
标准偏差 , 在实际所用标准曲线 ( 至少 三个浓度 ) 范围内 , 日内变异系数争取 达到 5% 以内 , 但不能越过 10% 或 20%(ng 水平)。
标准曲线及回收率
1.要指明药物的化学纯度。
2. 要制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织
间间隔收集尿或粪全部样品。记录尿体 积,混匀,取一部分样品,测定药物浓度。 尿、粪应每隔一定时间收集1次,以测定 药物经此途径排泄的速度
2、胆汁排泄
一般用大鼠在麻醉下作胆管插管引流 ; 待动物清醒后 , 以各种途径给药 , 并以 合适的时间间隔分段收集胆汁 ,进行药 物测定。
总
结
通过全面实验观察 , 要对该药在动物体内
药时曲线及数据处理
1. 要提出描述血 - 药时程的数学表达式 , 并


确定其参数,对线性房室模型,一般要提供: 静脉注射:T1/2、k、V、Cl、AUC... 血管外给药:ka、Tmax 、Cmax、Tl/2、AUC、 非线性过程 :常以Michaelis-Menten 式表达 , 要提供Vm及km值。 2.如用电子计算机处理数据 ,应指出所用程 序名称。
血浆蛋白结合的百分数计算
如按各种透析法进行实验,应按下式计算药物
与血浆蛋白结合的百分数。 结合百分数={1-（滤出液(自由形)浓度/总浓 度）}×100％
注意事项
(1)药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响 ,



如血浆 pH 、血浆浓度、药物浓度等。血浆 pH 应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有 效浓度在内)进行实验。 (2) 必须证明药物与半透膜本身有无结合 , 应 做对照予以校正。 (3)可被血浆转化的药物,要加少量酶抑制剂, 以终止其转化。 (4)建议进行比较试验 (5) 蛋白结合率高于 90% 以上的药物，建议开 展体外药物竞争结合试验。
的药代动力学特点做综合性论述。 包括吸收、分布、代谢、排泄的特点 , 自 尿、粪、胆汁的排泄情况,有无蛋白结合, 结合百分数,有无蓄积,在什么器官或组织 蓄积,蓄积程度等。 如首次发现的新药 , 应对药物的主要去向 做探讨,以免积蓄中毒。
三 新药临床药物动力学的基本内容与要求
临床药物动力学研究的GCP要求