我国酒精性脂肪肝病的研究进展

肝炎和肝硬化。目前我国人民的生活水平不断增高，酒类产品的消耗量也逐年递增，从而导致人群中酒精性脂肪肝病的发病率明
显上升。本文就我国酒精性脂肪肝病的流行状况、易感因素、发病机制和预防治疗等方面作一概述，并对瘦素（ leptin） 在酒精性脂
肪肝病治疗中的作用进行展望。
【关键词】 酒精性脂肪肝； 流行病学； 易感因素； 发病机制； 防治； 瘦素
酒 精 性 脂 肪 肝 病 （ alcohol fatty liver disease， AFLD） 是指由于大量饮酒所导致的肝细胞内脂质蓄积 量超过肝湿重的 5% ，或者在组织学上每单位面积有 1 /3 以上的肝细胞发生脂肪变性［1］，即表现为肝脏细 胞内的脂 肪 沉 积［2］，若 进 一 步 发 展，则 会 造 成 酒 精 性 肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，这些都属于酒 精性肝病［3］，在 严 重 酗 酒 的 条 件 下 可 诱 发 肝 细 胞 坏 死，甚至肝功能衰竭。另外，饮酒也会导致高脂血症、 糖尿病、肥 胖 等［4］。 据 报 道［5］，近 年 来 酒 精 性 肝 病 在 中国的发病率有上升趋势，仅次于肝炎病毒，酒精已成 为 导 致 肝 脏 损 伤 的 第 二 大 因 素，但 目 前 国 内 对 于 AFLD 尚未有十分突出的治疗方法。因此，对于 AFLD 的相关研究及采取有效治疗措施仍是需要我们努力的 方向。
3 发病机制
3． 1 酒精及其代谢物对肝脏的损害作用 肝脏是酒 精代谢的主要器官，酒精及其主要代谢产物乙醛对肝 脏均有损 害 作 用。乙 醇 在 肝 脏 的 代 谢 过 程 中，会 使
NADH / NAD 比值增高，引起肝脏氧 化 还 原 状 态 的 改 变，进而影响一些依赖于 NAD 的生化反应，促进脂肪 合成酶活性的升高以及脂肪合成量的增加，加剧肝内 脂肪酸和甘油三酯的沉积。相关的分子机制方面有报 道称［26］，乙醇通过抑制 PPAＲ-α 与 DNA 的结合而导 致其缺失或表达受抑制，影响肝脏脂质分解代谢、脂肪 酸的 β 氧化以及脂蛋白的合成与运输，从而促进肝脏 脂肪变性。另外，酒精代谢所致的细胞缺氧，也可能是 造成肝脏损伤的重要因素之一。乙醇的代谢产物乙醛 相较于乙醇而言，对肝脏的损伤更严重。乙醛可以直 接对肝脏产生毒害作用，也可以损伤大多数肝细胞内 的线粒体和微管。乙醛一方面抑制肝脏内的三羧酸循 环，使脂肪酸的氧化分解降低，合成增加，进而使甘油 三酯合成也增加； 另一方面，使肝脏微管系统内微粒蛋 白分泌减少，造成蛋白质和脂质在肝细胞中沉积［27］。 3． 2 氧化应激与脂质过氧化反应 酒精的摄入增加 了活性氧的产物，提高了脂质、蛋白质和 DNA 的过氧 化作用［28］。长期大量饮酒时，会导致机体内自由基产 生过多，抗氧化物质被消耗，机体过多的自由基激活磷 脂酶和脂质过氧化反应，促发氧化应激影响细胞膜的 功能，最终导致肝细胞病变。 3． 3 遗传因素 不同个体对酒精毒性的反应程度是 不同的，这是由于遗传学上的差异性，乙醛代谢过程中 的多种酶均有特异性，表现出不同个体对酒精的易感 性不同，对酒精及其代谢产物的清除速率不同［29］。一 般认为与酒精代谢相关的 ADH、ALDH 和 CYP4502E1 编码基因的多态性在酒精性肝病的遗传中具有重要 意义［30］。 3． 4 营养不良 在营养充足时，饮酒量控制在一定范 围内则不会引起肝脏损伤或者损伤很轻微，但长期大 量饮酒可导致营养不良，严重营养不良的患者其肝脏 损伤很严重，营养不良与酒精协同作用致肝脏损伤，但 酒精可能起主要的作用。
中图分类号： Ｒ575
文献标识码： A
文章编号： 1006 － 5709（ 2014） 04 － 0376 － 04
收稿日期： 2013-04-10
Ｒesearch progress of alcoholic fatty liver disease in China
JIA Yan1，2 ，FU Yijing1，2 ，LIU Xiaoyang3 ，YANG Guoqing2 1． Key Laboratory of Ｒegulation on Animal Growth and Development of Ministry of Agriculture； 2． Laboratory of Animal Engineering，College of Life Science，Henna Agricultural University，Zhengzhou 450002； 3． Basic Medical College， Xinxiang Medical University，China 【Abstract】 Alcoholic fatty liver （ AFLD） is the liver cell injury disease induced by excessive drinking，manifested as progressive fatty degeneration of the liver，hepatitis and cirrhosis． Along with the promotion of our economic level，the consumption of alcohol beverage has been increased in China，making the incidence of AFLD rising in China． Here we review the epidemiology，predisposing factors，pathogenesis，prevention and treatment of AFLD and show the prospective utilization of leptin in AFLD therapy． 【Key words】 Alcoholic fatty liver disease （ AFLD） ； Epidemiology； Predisposing factors； Pathogenesis； Prevention and treatment； Leptin
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80 g / d，一般情况下不会发生 AFLD，但如果饮酒量 ＞ 80 ～ 160 g / d，则其发生率会增加 5 ～ 25 倍； 若每天摄 入 300 g 纯酒精，8 d 后即可出现脂肪肝［18］。Bellentani 等［19］研究发现，酒精摄入量的阈值为 30 g / d。摄 入酒精的量越大，对肝脏的损伤也越大。鲁晓岚等［20］ 报道，日均酒精消耗量≤20 g 且≥5 年，是发生酒精性 肝病相对安全的阈值。Shen 等［21］对浙江省 461 例酒 精性肝病患者的一个 7 年随访调查发现，酒精摄入量 ≥40 g / d，饮酒年限≥10 年和酒精性肝损指标密切相 关，这种饮酒方式会造成非酒精性肝损 7 年累积发病 率最高。沈哲［6］也有一 项 研 究 显 示，乙 醇 日 摄 入 量 ≥ 40 g 和饮酒年限≥10 年是造成酒精性肝损伤的两个 重要因素。戴水奇等［22］调查发现在酒精消耗量 ＞ 180 g / d，饮酒 ＞ 45 年时，酒精性肝病患病率达到最高为 45． 2% 。一般来说，AFLD 的患病率与乙醇日摄入量、 饮酒年限和乙醇总摄入量呈正相关。 2． 2 年龄 随着年龄的增长，人体对乙醇代谢能力下 降，血中乙醇浓度易升高，导致酒精性肝病的发病率升 高［23］。调查发 现［14］，酒 精 性 肝 病 的 发 病 率 随 着 年 龄 的增长而升高，在 40 ～ 49 岁达到高峰，之后转为下降 趋势。赵可［5］研究显示，酒精性肝病的发病年龄主要 集中在 31 ～ 70 岁（ 占 89． 71% ） ，其中酒精性脂肪肝在 41 ～ 60 岁达高峰。 2． 3 性别 普遍认为，男性 AFLD 患病率高于女性。 厉有名等［12］对浙江地区调查显示，AFLD 标化后的患 病率男性为 0． 70% ，女性为 0． 11% ，男性要比女性高 出 6． 36 倍。延华等［16］在陕西省和甘肃省的调查中发 现，男性 AFLD 的患病率为女性的 3． 06 倍。女性患病 率比男性 低，可 能 是 因 为 女 性 饮 酒 率 以 及 饮 酒 量 低。 但有相关文献指出［24-25］，女性对酒精的敏感性要高于 男性，酒精 的 少 量 摄 入 即 可 导 致 肝 脏 损 伤，且 病 变 快 而广。 2． 4 营养 由于长期饮酒者往往伴有摄食减少、吸收 不良，代谢异常等情况，而导致各种维生素、微量元素 以及主要营养物质的缺乏，以致机体继发性营养不良， 从而加重酒精所造成的肝损伤。当酒精摄入超过一定 量时，即使增加营养物质，亦起不到保护作用［25］。 2． 5 遗传因素 虽然大量饮酒对脂肪肝有较高的致 病率，但并非对所有的嗜酒者产生相同的影响，说明对 于 AFLD 的易感性存在个体差异。遗传因素是影响 AFLD 的重要因素之一，这可能是与参与乙醇代谢的 酶的多态性有关，如乙醇脱氢酶（ ADH） 、乙醛脱氢酶 2 （ ALDH2） 和细胞色素 P450 2E1（ CYP450 2E1） 等。 2． 6 职 业 鲁 晓 岚 等［8］ 对 西 安 地 区 的 调 查 显 示， AFLD 的患病率在不同职业中有较大差异，这可能是 由于生活方式的不同引起的。
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胃肠病学和肝病学杂志 2014 年 4 月第 23 卷第 4 期 Chin J Gastroenterol Hepatol，Apr 2014，Vol． 23，No． 4
doi： 10． 3969 / j． issn． 1006-5709． 2014． 04． 005
我国酒精性脂肪肝病的研究进展
第一作者简介： 贾艳，硕士。E-mail： jiayandiana@ 126． com 通讯作者： 杨国庆，教授。E-mail： gqyang@ yeah． net
2 易感因素 2． 1 饮酒习惯 调查发现，如果饮酒量（ 纯酒精） ＜
胃肠病学和肝病学杂志 2014 年 4 月第 23 卷第 4 期 Chin J Gastroenterol Hepatol，Apr 2014，Vol． 23，No． 4
等［9］报道 2004 年河北省居民饮酒率为 41． 1% 。杨永 利等［10］报道 2007 年河南省居民饮酒率为 58． 2% 。 1． 2 患病率 王辉等［11］报道，1991 年酒精性肝病占 同期 肝 病 的 百 分 比 为 4． 2% ，1995 年 为 17． 5% ，到 1996 年增至 21． 3% 。厉有名等［12］在 2000 年对浙江 地区 18 237 名居民进行酒精性肝病流行病学的调查， 资料显示酒精性肝病患病率为 4． 34% 。黄顺玲等［13］ 报道 2004 年湖南省酒精性肝病的患病率为 4． 36% 。 一项涉及多地区多中心的酒精肝流行病学调查发现， 2000 年 － 2004 年酒精性肝病患者占同期肝病患者的 病例 构 成 比 分 别 为 2． 4% 、2． 7% 、2． 8% 、3． 4% 、 4． 3% ，呈 上 升 趋 势； 其 中 AFLD 比 例 为 22． 6% 。 ［14］ 2002 年 － 2003 年上海市成人脂肪肝流行病学调查发 现 AFLD、可 疑 AFLD 患 病 率 分 别 为 0． 79% 、 1． 15%［15］。2007 年延华等［16］在陕西省和甘肃省调查 得出两省居民中的饮酒率、酒精性脂肪肝的检出率分 别为56． 53% 、3． 87% 。陈士林等［17］2010 年对辽宁省 部分城市酒精性肝病进行调查发现，酒精性肝病的患 病率 为 6． 1% ，其 中 AFLD 或 轻 微 肝 损 伤 患 病 率 为 4． 29% 。由此可以看出近 20 多年来，我国人群中嗜酒 者的比例以及的患病率有明显的上升趋势。
1 流行病学 1． 1 饮酒率 近年来中国酒类产量不断增加，饮酒率 和酒精性肝病的发病率也有逐年增加趋势。1991 年 对北京市 16 个区县的调查发现嗜酒者在一般人群中 占 14． 3%［6］。李欣 等［7］ 报 道，2002 年 辽 宁 省 居 民 饮 酒率为 22． 4% 。2004 年，鲁晓岚等［8］对西安地区的调 查显示，人群中饮酒人数占总人数的 35． 1% 。王丽娜
贾 艳1，2 ，付怡静1，2 ，刘晓阳3 ，杨国庆2
河南农业大学 1． 农业部动物生化与营养重点开放实验室； 2． 生命科学学院动物基因工程实验室，河南 郑州 450002； 3． 新乡医学 院 基础医学院
【摘要】 酒精性Fra Baidu bibliotek肪肝（ alcoholic fatty liver disease，AFLD） 是过量饮酒引起的肝细胞损伤性疾病，表现为渐进性的肝脏脂肪变性、