第十九章 生物技术药物制剂

5、生物制药所用的材料大多含有丰富的营养成分， 利于微生物生长，故易被微生物分解。另外，生 产中搅拌力、金属器械及空气等也可能对活性有 影响。因此，生产中必须全面严格控制，包括从 原料选择和预处理、生产工艺、制剂成型、保藏、 运输及使用各个环节。
（三） 生物药物的分类
按照其生物化学性质分类： 1．氨基酸类 氨基酸类药物使用量大，全世界每年总产量已达百万 吨。主要生产品种有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、 精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸。谷氨酸 产量最大，占总氨基酸总产量的80％。 2．有机酸、醇酮类 用发酵法生产的有机酸有乙酸、葡萄糖酸、2-酮葡萄 糖酸、5-酮葡萄糖酸、D-异抗坏血酸、水杨酸、丙酮酸、 丙酸、α -酮戊二酸、乳酸、柠檬酸丁二酸、富马酸以及 苹果酸等。 用发酵法生产的醇酮类有乙醇、丁醇、丙醇和甘油等。
生物制药技术新进展
（一） 人类基因组研究与未来药学
根据基因概念，人类现有的2035类，18000种疾病， 都直接或间接与基因有关。可分为三大类，单基因疾病、 多基因病、获得性基因病。人类基因组的研究成果、可 以大大提高人类对基因受损和人类疾病的关系的了解， 从以下几方面促进未来药学的发展。 (1) 基因诊断 基因图谱的最大最直接用途当属医疗诊 断，特别像许多病症和心脏病等源于遗传基因变异的疾 病。 (2） 基因治疗 基因治疗是指将遗传物质导入载体或 受体细胞，通过替代缺陷基因、修正错误基因，对抗异 常基因，调节基因产物的表达方式以实现治疗疾病目的 的一种治疗方法。人们可以根据引起疾病的基因缺陷， 通过定向纠正、替换那些错误基因，达到治病的目的。
第十九章 生物技术药物制剂
江西农业大学生物科学与工程学院 生物分离分析教研室
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第一节 概述
一、基本概念 生物技术或生物工程： 应用生物体（包括 微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分 （细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的 产物的技术。 生物技术药物:是指采用现代生物技术，借助 某些微生物、植物或动物来生产所需要的药品。
(3) 胆酸类 去氧胆酸可治疗胆囊炎，猪去氧胆酸治疗 高血脂，鹅去氧胆酸可作胆石溶解药。 (4) 固醇类 胆固醇、麦角固醇和β -谷固醇。胆固醇是 人工牛黄的主要原料，β -谷固醇有降低血胆固醇的作用。 (5) 卟啉类 主要有血红素、胆红素，原卟啉用于治疗 肝炎，还用作肿瘤的诊断和治疗。 6．多肽和蛋白质类 激素、免疫球蛋白和细胞生长因子。应用于临床的蛋 白质和多肽药物已有19种：人胰岛素(用于糖尿病的治 疗)、人生长激素(用于儿童生长激素缺乏症的治疗)、生 长因子(用于儿童生长激素缺乏症的治疗)、组织血纤维 蛋白酶(用于急性心肌梗塞的治疗)、等。
7．核酸类及其衍生物 (1) 核酸类 从猪、牛肝中提取的RNA制品用于慢性肝 炎、肝硬化和肝癌的辅助治疗，免疫RNA用于肿瘤的免 疫治疗。从小牛胸腺或鱼精中提取的DNA可用于治疗精 神迟缓、虚弱和抗辐射。 (2) 多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚 肌胞、聚肌苷酸及巯基聚胞苷酸是干扰素的诱导剂，用 于抗病毒、抗肿瘤。 (3) 核苷、核苷酸及其衍生物 较为重要的有混合 核苷酸、混合DNA注射液、ATP、CTP、cAMP、CDP-胆碱、 GMP、IMP、AMP和肌苷等。也可将它们进行化学修饰后 用于治疗肿瘤和病毒感染。治疗肿瘤的有6-巯基嘌呤， 2-脱氧核苷、阿糖胞苷等，抗病毒的有阿糖胞苷、环脑 苷、5-氟环胞苷、5-碘苷和无环鸟苷等。
发酵工程制药
发酵工程制药是指利用微生物代谢过程生产药物 的技术。此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、 核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、 免疫调节物质以及其他生理活性物质。 主要研究 微生物菌种筛选和改良、发酵工艺的研究、产品 后处理即分离纯化等问题。当今重组DNA技术在微 生物菌种改良中起着越来越重要的作用。
生物制品： 早在10世纪，我国民间就有种牛痘预防天花的实践。 所谓种牛痘就是用降低了毒力的天花病毒接种到人体上， 引起轻型感染。 1796年英国医生琴纳发明了预防天花的牛痘苗，从 此用生物制品预防传染病的方法才得到肯定。 30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法，从 而用小鼠脑组织或鸡胚制成黄热病、流感、乙型脑炎、森 林脑炎和斑疹伤寒等疫苗。 50年代，在离体细胞培养物中繁殖病毒的技术取得 突破，从而研制成功小儿麻痹、麻疹、腮腺炎等新疫苗。
80年代后期，应用基因工程技术己研制成功乙肝疫苗、 狂犬病疫苗、口蹄病疫苗和AIDS病疫苗。 预计基因工程疫苗的品种将会迅速增多。同时各种 免疫诊断制品和治疗用生物制品也迅速发展。

我国自70年代末80年代初开始进行现代生物 技术的研究与开发。 我国在基因工程和细胞工程技术方面的研究水平 与国外先进水平相比差距已不大，中下游技术有 了很大的进展，国内已建立了40多个临床药理试 验基地，若干个生物工程中试基地。大中型制药 企业已开始投入开发。生物技术药品开始实现产 业化。
细胞工程制药
细胞工程制药是利用动、植物细胞培养生产药物 的技术。利用动物细胞培养可生产人类生理活性 因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞 培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分， 也可生产疫苗等重组DNA产品。现今重组DNA技术 已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系 或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植 物细胞系。 主要研究动、植物细胞高产株系的筛选、培养条 件的优化以及产物的分离纯化等问题。
③ 心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶能降低血脂，用于防 治动脉粥样硬化。激肽释放酶有扩张血管、降低血压的作 用。某些酶制剂对溶解血栓有独特效果，如尿激酶、链激 酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶。凝血酶可用于止血。 ④ 抗肿瘤酶类：L-天冬氨酸酶用于治疗淋巴肉瘤和白血 病，谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、组氨酸酶、酪氨酸氧化酶也 有不同程度的抗癌作用。 ⑤ 其他酶类：超氧化物歧化酶(SOD)用于治疗类风湿性 关节炎和放射病。PEG-腺苷脱氨酶(用于治疗严重的联合 免疫缺陷症。DNA酶和RNA酶可降低痰液粘度，用于治疗慢 性气管炎。青霉素酶可治疗青霉素过敏。现在正开发RNA 酶用于抗RNA病毒，
生物医药产业的发展经历了三 个不同的历史阶段，即 天然药物阶段 化学合成药物阶段 基因工程药物阶段

11世纪沈括所著的《沈存中良方》中 人类用生物材料分离产品作为生理功能调 节剂，中国人所创始。 明代李时珍《本草纲目》所载药物 1892种，除植物药外，还有动物药444 种（其中鱼类63种、兽类123种、鸟类 77种、蚧类45种、昆虫百余种）。书中 还详述了入药的人体代谢物、分泌物及排 泄物等。
8．多糖 多糖类药物来源广泛，它们有抗凝、降血脂、抗病毒、 抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性。这 类药物有肝素、硫酸软骨素A、透明质酸、壳聚糖，取自 海洋生物的刺参多糖(抗肿瘤、抗病毒等)。各种真菌多糖 具有抗肿瘤、增强免疫功能和抗辐射作用，有的还有抗炎 作用、常见的有银耳多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、香菇多 糖等。
（1996年）
表1
世界生物技术专利分布
地区或国家
生物技术专利 /%
药物专利 /%
人DNA序列专利 /%
美国(USA)
59
51
40
欧洲(Europe)
19
33
24
日本(Japan)
17
12
33
其它(Other)
5
4
3
总计(Total)
100
100
100
生物制药的研究内容
(1) 发酵工程制药
(2) 基因工程制药 (3) 细胞工程制药 (4) 酶工程制药
(2) 辅酶类药物 辅酶I(NAD)、辅酶Ⅱ(NADP)、黄素单 核甘酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、辅酶Q10、辅 酶A等已广泛用于肝病和冠心病的治疗。 5．脂类 脂类药物包括许多非水溶性的但能溶于有机溶剂的 小分子生理活性物质，有以下几类： (1) 磷脂类 脑磷脂、卵磷脂（治疗肝病、冠心病和神经 衰弱症）。 (2) 多价不饱和脂肪酸和前列腺素 亚油酸、亚麻酸、花 生四烯酸和DHA、EPA等有降血脂、降血压、抗脂肪肝的作 用，可用于冠心病的治疗。

生化药物： 早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成分也不明 确，曾有脏器制剂之称。 二十世纪20年代，对动物脏器的有效成分逐渐有所 了解。纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需脂 肪酸、以及多种维生素开始用于临床或保健。 50年代起开始应用发酵法生产氨基酸类药物， 到90年代初，已有生化药物500多种，还有100多 种临床诊断试剂。 截止到2000年2月，美国FDA已批准生物技术药物 76个，欧美已批准的有84种。
按生理活性分类
(1) 抗生素 氨基酸、肽类衍生物：环丝氨酸、青霉素、杆菌肽、 放线菌素等； 糖类衍生物，如链霉素、新霉素、卡那霉 素、红霉素等；以乙酸、丙酸为单位的衍生物，如四环 类抗抑制剂 蛋白分解酶抑制剂；细胞膜酶抑制剂；糖 苷水解酶抑制剂；儿茶酚胺合成酶抑制剂；胆固醇生物 合成酶HMG-CoA还原酶抑制剂； 其他酶抑制剂 (3) 免疫调节物质 (4) 其他生理活性物质 微生物还产生作用于神经系统、 循环系统、抗组胺和炎症的药物。
生物制药简史
1982年，第一个基因工程药物人胰岛素 上市。10年后，已上市的基因工程活性肽、 活性蛋白已有19种。 80年代末和90年代初，基因治疗开始进入 实用化发展时期。 生物制药理论的另一重大认识就是认识 到生物多样性对生物制药的决定性影响，如 高效抗癌药紫杉醇的发现来自偶然。另外， 人类基因库的多样性为寻找疾病基因，从而 为以后的新药研制与开发奠定了基础。
3．维生素 维生素B2、维生素B12、β -胡萝卜素和维生素D的 前体麦角醇。 4．酶及辅酶两类 酶类药物： ① 助消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素 酶和麦芽淀粉酶等。 ② 消炎酶类：有溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰 DNA酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶等。可用于消炎、 消肿、清疮、排脓和促进伤口愈合。