_2环糊精在药剂学中的应用与研究

包合物中药物与环糊精的分子比例对包合物及药物稳 定性有重要影响。举例说明：曲尼斯特与 γ－ＣＤ 形成 ２：１型 包合物时，曲尼斯特的降 解 速 度 反 而 增 大 ５ ５００ 倍，因 该 包 合 物 极 有 利 于 药 物 分 子 发 生 二 聚 合 ；而１：１ 或１：２ 型 包 合 物
收 稿 日 期 ：２０１０－１２－３１ 作者简介：曹毅（１９８４－），男，安徽中医学院药学院硕士研究生，研究方向 为药 物制剂新 技 术；王 成永（１９５９－），男，安 徽中医
３ β－环 糊 精 的 的 研 究 进 展
目前，由于β－环糊精水溶解 度 不 大，人 们 开 始 对 β－环 糊 精进 行 结 构 方 面 的 修 饰，多 种 β－环 糊 精 衍 生 物 修 饰 而 成。 如引入羟乙基、羟 基、甲 基 等，β－环 糊 精 分 子 氢 键 被 破 坏，β－ ＣＤ 理化性质尤其水溶性发生了显著改变，难 溶性 药 物 稳 定 性增强，水溶性增加，生物利用 度提高，弥补了 天 然 β－ＣＤ 的 各种不足。因此，今 后 环 糊 精 各 种 衍 生 物 的 开 发 和 利 用 将 会有更为广阔的应用。
２．２ 增 加 难 溶 性 药 物 的 水 溶 性 许多药物具有强烈的疏水 性，在 水 中 微 溶 甚 至 不 溶，生
物利用度低，甚至影响疗效。 与 环 糊 精 包 合 后，由 于 环 糊 精
上的羟基与药物分子相互作用以及药物在包合物中的结晶
度减少，从而使 药 物 的 溶 解 度 和 溶 出 速 率 增 加。 如 布 洛 芬
学 院 药 学 院 教 授 ，硕 士 生 导 师 ，研 究 方 向 为 药 物 制 剂 新 技 术 。
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使曲尼斯特 降 解 速 度 比 未 被 包 合 的 曲 尼 斯 特 降 低 １９ ３００ 倍 。 ［７］ 另外，包合物的形 成 会 使 体 系 焓 值 下 降，在 较 低 温 度
下将有利于包合物的形成及药物稳定性的提高。
２ β－环 糊 精 在 药 剂 学 上 的 应 用
２．１ 增 加 药 物 稳 定 性 由于药 物 在 贮 存 过 程 中，会 受 到 光、热、湿 度 等 多 种 因
素的影响，从而影响药物质量，因 此 药 物 稳 定 性 是 药 物 质 量 的重要考察指标。
ＣＤ 包合物相当于分子胶囊，药物分子被 分 离 而 包 合 在 ＣＤ 的空腔中，保护了药物分子免受外部环境中攻 击 性 分 子 的进 攻，因 而，可 以 避 免 药 物 分 子 发 生 水 解、酶 解、氧 化、聚 合及异构化等。研究表明，木犀草素 β－ＣＤ 包 合物 使 木 犀 草 素的稳定性得到了大大提高 。 ［８］
０．００７ｍｇ／ｍＬ，然 而 ，在５０％ 的β－环 糊 精 溶 液 中 ，溶 解 度 增 至 ６８ｍｇ／ｍＬ［３］。苯佐卡因系传统的局 部 麻 醉 药 物，用 于 创 面、 溃疡面等的镇痛，具 有 毒 副 作 用 小、作 用 时 间 持 久 等 特 点，
然而，由 于 其 极 难 溶 于 水，因 而 吸 收 差，起 效 慢，但 是，将 其
林是古老的解热镇痛药，并且 具 有 抑 制 血 小 板 凝 集、血 栓 形
成的功能。小剂量长期服用，能 够 预 防 心 血 管 疾 病 的 发 生，
大剂 量 服 用，则 会 对 粘 膜 产 生 刺 激，严 重 时 可 引 起 胃 肠 出
血，用β－环糊精制成小剂量阿司匹 林 缓 释 剂 型，既 能 够 抑 制 血小板凝集和血栓的形成，又 能 保 持 一 定 的 血 药 浓 度，避 免
果表明，包合物 的 稳 定 性 远 高 于 对 照 组。 同 时 降 低 了 其 粘 膜刺激性，并 具 有 矫 味 作 用 。 ［１０］ 脂 溶 性 维 生 素 Ｄ、Ｅ 等 对 光、热 和 氧 较 敏 感，长 期 与 空 气 接 触 易 发 生 变 质 而 疗 效 降
低，因此，采用饱 和 溶 液 法 将 其 制 成 β－环 糊 精 包 合 物 后，稳 定性得到明显提高 。 ［１１－１２］
１８９１年，环糊精被人们发现，其包合物的第一项 专利 于 １９５３年问 世，现 在，其 已 广 泛 应 用 于 医 药、农 业、化 妆 品、食 品等方面。因为其 具 有 特 殊 的 形 态 结 构，故 包 合 物 被 称 为 分子胶囊，以其在 分 子 水 平 上 包 含 各 种 活 性 成 分 并 赋 予 其 新的理化特性而著称于世。尤 其 近 年 来，环 糊 精 的 应 用，特 别在药物制剂 方 面，引 起 了 广 泛 的 关 注。 目 前 研 究 较 多 的 是 α、β、γ－环糊精。β－环糊 精 是 已 知 效 果 最 好 的 包 合 材 料 之 一，在三种类型 中 应 用 最 为 广 泛。 主 要 作 用 是 提 高 药 物 溶 解度，改善稳定性和增加生物 利 用 度，还 可 将 液 体 药 物 转 制 为微晶粉末，阻止药－药及药 － 添 加 剂 间 的 相 互 作 用，降 低 胃肠道或眼 睛 刺 激 性，减 少 或 消 除 不 愉 快 气 味 等 。 ［１］ 近 年 来，利用环糊精（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ，ＣＤ）的“外 亲 水，内 疏 水”特 性 与药物、有机分子、无机离子甚 至 惰 性 气 体 形 成 包 合 物 的 研 究备受关注。因为环糊精空腔的尺寸与大多数药物分子的 尺寸相适宜，形成 的 包 合 物 稳 定，并 且 无 毒 副 作 用，能 极 大 地提高脂溶性药物的溶解度，药 物 靶 向 给 药，并 增 加 药 物 的 治疗效果。
为非甾体类解热镇痛药，在水中 几 乎 不 溶，但 将 其 与 β－环 糊 精包合 后，在 水 中 呈 高 度 分 散 状 态，溶 解 度 增 大 ４～５ 倍。 蒿甲醚和双氢青蒿素不溶于水，与 β－环 糊 精 包 合 后，其 溶 解 度可增大 到 粉 针 剂 的 水 平。 地 高 辛 在 水 中 的 溶 解 度 是
增加生物体对药物的吸收，有 利 于 药 物 生 物 利 用 度 的 提 高。
如甾体激素与β－ＣＤ 形 成 包 合 物 后，不 仅 释 放 速 度 快，溶 解 度高，并且，包合物与未经包合的激素相比，血药浓 度高 出 ２ 倍左右 。 ［９］ 中药挥发油是 存 在 于 植 物 体 中 的 一 类 可 随 水 蒸
如５－Ｆｕ与β－ＣＤ 形成包合物后，经临床 证 明，消 化 道 吸 收 较 好，刺激性较小，血 中 维 持 时 间 较 长，基 本 上 消 除 了 患 者 恶
心呕吐、食欲不振等副作用。 另 外，在 无 花 果 中 提 取 的 抗 癌
制剂具有一股刺激性恶臭，导致 患 者 无 法 下 咽，制 成 β－环 糊 精包合物后，味道变甜，刺激性基本消失 。 ［１５］
气蒸馏而得到的 一 种 油 状 液 体，它 对 空 气、温 度、光 线 的 影
响较为敏感，极 易 分 解 变 质，通 过 被 β－环 糊 精 包 合 后，稳 定 性可以得到极大提高。大蒜素是大蒜挥发油中的一个主要
活性 成 分，它 受 空 气、温ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ度、光 线 的 影 响 易 氧 化 变 质。 将 其
做成包合物后，做光照实验、加 热 实 验、干 燥 失 重 等 实 验，结
对胃肠系统的刺 激，可 长 期 应 用 于 对 心 脑 血 管 疾 病 患 者 的 治疗［１４］。β－环糊精 还 可 用 作 抗 癌 药 物 的 超 微 载 体，将 刺 激 性强、无法服用的合成抗癌药 物 包 含 于 环 糊 精 环 状 结 构 中，
可 供 癌 症 患 者 注 射 或 口 服，在 体 内 经 酶 水 解 而 释 放 药 物。
β－环糊精在药剂学中的应用与研究
曹 毅 ，王 成 永
（安徽中医学院 药学院，安徽 合肥 ２３００００）
摘 要：环糊精分子具有独特的内疏水外亲水的空腔结构和高度选择性 ，在手性识别、分子开关、荧光分 析、超分子构筑、药物控释、模拟酶等方面有着重要 作 用 。药 物 被 环 糊 精 包 合 后 能 大 大 增 加 药 物 的 生 物 利用度、溶解度以及实现靶向作用 。现对药物与环糊精形成包合物后的应用与研究作一综述 。 关 键 词 ：环 糊 精 ；包 合 物 ；应 用 中 图 分 类 号 ：Ｒ９４４ 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１６７３－２１９７（２０１１）０３－０１６１－０２
近年来，β－ＣＤ 包合技术已被药学工作者密切关注，在药 剂学应用与研究上形成了新 的 突 破，对 提 高 包 合 物 包 封 率、 收得率、减少原、辅料消耗，降 低 生 产 成 本 有 着 积 极 的 意 义。 然而，目前多数研究仍然停留 在 试 验 阶 段，工 业 生 产 尚 未 得 到广泛应用。由于 该 工 艺 需 要 一 些 特 定 技 术 条 件，制 药 机 械设备研发、生产部门应研究 适 用 于 工 业 化 生 产 的 设 备，使 β－环糊精包合技术在提高药品质量和临床疗效，提 高产品科 技含量等方面得到更为广泛 的 应 用，相 信 在 不 远 的 将 来，该 项 技 术 在 药 品 科 研 、生 产 中 将 有 着 广 阔 的 发 展 前 景 。
制成β－环糊精包合 物 后，客 分 子 苯 佐 卡 因 的 溶 解 度 极 大 提 高 。 ［４］ 尚有双香 豆 素［６］、齐 墩 果 酸 制 ［５］ 成 β－环 糊 精 包 合 物 后 ，溶 解 速 度 、生 物 利 用 度 均 得 到 有 效 提 高 。
２．３ 提 高 药 物 生 物 利 用 度 用β－ＣＤ 包合的药 物 溶 解 速 度 快、释 放 快，并 且 能 有 效
子中间的 小 分 子 物 质 称 为 客 分 子。 因 为 环 糊 精 的 外 部 亲 水、腔内疏水，所以它能够像酶 一 样 提 供 一 个 或 多 个 疏 水 的 结合点 作 为 主 体 （Ｈｏｓｔ），来 包 合 各 种 各 样 适 当 的 客 体 （Ｇｕｅｓｔ），如无 机 离 子、气 体 分 子 及 有 机 分 子 等 等。 这 种 具 有选择性的包合 即 通 常 所 说 的 分 子 识 别，从 而 形 成 主 客 体 包络物（Ｈｏｓｔ－Ｇｕｅｓｔ Ｃｏｍｐｌｅｘ）。环 糊 精 是 目 前 为 止 所 发 现 的类似于酶的非 常 理 想 的 宿 主 分 子，而 且 其 本 身 也 具 有 酶 模型的相关特 性。 纤 维 素、淀 粉 及 蛋 白 质 等 物 质 也 可 与 某 些药物形成包合 物，但 是，由 于 其 性 质 不 够 稳 定，易 被 体 内 多种酶水解，因此应 用 较 少。β－ＣＤ 由 于 其 为 环 形 结 构 的 淀 粉衍生物，没有尾端基影响药 物 在 血 液 中 的 代 谢 和 排 出，物 性改变的β－ＣＤ 可用于直接压片，具有良好的流动性和 可 压 性，硬度会随着 颗 粒 的 减 小 而 增 强。 近 年 来 环 糊 精 包 合 物 在药剂学上应 用 日 趋 广 泛，作 为 偏 激 赋 形 剂、增 容 载 体 等， 使 药 物 的 溶 解 性 、稳 定 性 等 各 种 理 化 性 质 均 得 到 改 进 。