5、血栓性微血管病治疗指南解读

血栓性微血管病治疗指南解读(2012)血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)是一组急性临床病理综合征,主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成器官受累。

常见的疾病为溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS) 及血栓性血小板减少性紫癜 (thrombotic thrombocytopic purpura, TTP)。

其它少见疾病恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠、移植、HIV相关的血栓性微血管病等。

本文对2012年英国血液病学会发布有关TTP以及相应的其它TMA治疗指南进行解读。

1.发病机制TTP罕见发生，发病率为6/百万人，未治疗患者死亡率为90%，在英国半数死亡在发病24小时内死亡，近15年来对于发病机理的研究有了突破性进展，先天性TTP是由于遗传性血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）缺乏，后天获得性TTP是由于抗ADAMTS13抗体产生，导致超大血友病因子多聚体(vWF)产生，形成大量vWF富集型血栓，引起血小板减少、溶血性贫血，心、脑、肾缺血性改变。

2.TTP的诊断TTP的诊断较为困难，可能有其它重叠诊断出现， TTP其特征为经典的五联征，即血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）、神经系统症状、肾脏损害和发热。

然而约有35% TTP患者不出现神经症状或体征，肾脏损害和发热并非TTP的主要指标。

修订的标准必须包括血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）单独存在，因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。

3.TTP的分类3.1先天性TTP先天性TTP比较罕见，可能是低估了其发病率，临床表型各异，各年龄段皆可出现，发病年龄小者相对较重。

3.1.1新生儿型TTP，患儿可以出现严重的新生儿黄疸，血中出现破碎红细胞，红细胞大小不一。

3.1.2.婴幼儿型TTP，确诊时间偏晚，典型临床表现有血小板减少，MAHA，黄疸，明显的LDH升高，少数儿童可能只有孤立性的血小板减少征。

35%患儿出现神经系统症状，常见为轻度偏瘫，半身不遂等。

3.1.3成人型TTP，成人也可以表现先天TTP，妊娠妇女可有较高的新生儿患病率和死亡率，罕见的成人迟发型，可能在50-60岁左右才出现孤立脑血管事件或肾脏疾病为首发表现，已经报告的无症状者多是其同胞发病后才查出。

先天性TTP应存在持续性的 ADAMTS13低水平，也可表现为无症状，诱发因素存在可导致TTP爆发，诱发因素包括发热、感染、疫苗、过量饮酒、妊娠。

过去许多先天性TTP被漏诊，可能与对此病的的诊断不了解有关，许多患儿诊断为原发性血小板减少性紫癜、非典型性HUS。

ADAMTS13活性 <5%，无抗 ADAMTS13 抗体是确诊先天性TTP指标。

近年来筛查纯合子、杂合子ADAMTS13基因缺陷也已经成为其诊断手段。

3.2.获得性TTP3.2.1 急性特发性TTP抗体介导的自身免疫性疾病，欧美国家发病率为4-6/百万/年。

3.2.2 HIV相关性TTPTTP可能是HIV首发表现，或者这些患者中断抗病毒治疗后复发。

HIV-TTP与 ADAMTS13缺乏和ADAMTS13抗体存在相关，严重的 ADAMTS13缺乏 (<5%) ，免疫缺乏相关并发症较少，而ADAMTS13>5%者有较高的死亡率。

3.2.3妊娠相关性TTP大约5-25%TTP是由妊娠启动，后来为先天性、急性特发性TTP，区分常见的妊娠相关性TMA，先兆子痫、HELLP、HUS是非常困难的，特别是产后的TTP，TTP可以导致致命宫内生长迟缓，宫内死亡，先兆子痫。

3.2.4 药物相关性TTP药物相关性TTP约占所有病例的15%左右，奎宁特别是在妇女可导致抗体介导的特异性紊乱，噻吩吡啶、氯苄吡啶发病率约1/1600-5000, 氯吡咯蕾罕见，辛伐他汀、聚乙醇干扰素也可导致抗体阳性TTP。

雌激素、或男性避孕药也可导致TTP。

3.3.其它类型的血栓性微血管病3.3.1移植相关性微血管病（TAM）移植相关性微血管病多是骨髓移植后出现的 MAHA 、血小板减少征，移植物抗宿主病、化疗药物、感染、免疫抑制药物如CSA导致内皮细胞损伤。

TAM与TTP显著不同的是无ADAMTS13的缺乏，很少有神经症状，对血浆分离反应差，缺少微血栓形成证据。

3.3.2肿瘤相关性血栓性微血管病血栓性微血管病与各种恶性肿瘤，尤其是腺癌有关，可发生疾病的早期阶段或晚期播散时期，其ADAMTS13 活性没有显著降低。

3.3.3急性胰腺炎相关性TTP血栓性微血管病最近报告了与急性胰腺炎相关，有时在胰腺炎缓解数天后才出现， ADAMTS13 仅略有减少，与TTP或胰腺炎的严重性没有关系。

所有患者经血浆置换和皮质类固醇治疗获得较好疗效4．溶血尿毒综合征（HUS）D+HUS通常具是细菌外毒素毒素引起的便血，治疗包括常规治疗、支持治疗，甚至血液透析。

D-HUS可有不典型血便，多存在肾功衰竭，约占HUS的5％～10％，主要见于成年人，一般无腹泻病史，可呈家族聚集或散发性，并有复发倾向。

该类溶血尿毒综合征预后较差，死亡率约25％,约50％的患者发展为慢性肾衰竭，其发病多与补体调节蛋白，如H因子功能异常等有关。

5．诊断建议：5.1．TTP诊断应该作为急症处理（1A）5.2.初步诊断TTP应该结合病史、体格检查、常规实验室检查(1A)5.3.如果TTP表现为微血管溶血性贫血或血小板减少，没有明确原因，考虑到TTP早期的高死亡率、危险因素预防，尽可能早（4-8小时内）采取血浆置换(1B)。

5.4 检测血HIV、乙肝、丙肝、自身抗体，妊娠试验(1A).5.5 .治疗前留取标本检测ADAMTS13 活性，抗ADAMTS13抗体，对先天性TTP有意义(1B).5.6在新生儿、青少年严重黄疸应该考虑到先天性TTP诊断，青少年或者成年人也可发病（1A）。

5.7.少年或者成年人不能解释的血小板减少应该考虑到先天性TTP的诊断（1B）。

5.8确诊先天性的TTP的诊断，需要ADAMTS13活性<5%，无ADAMTS13抗体，或者杂合子/纯合子 ADAMTS13基因缺陷(1A)。

5.9药物有关连的TTP包括奎宁、雌激素类药物应该避免用来预防TTP复发。

5.10 有TTP病史的妇女不应采用含有雌激素的避孕药物。

6.治疗建议6.1急性TTP血浆疗法每日一次的血浆置换，使TTP死亡率从90%至10-20%。

它可以清除抗体，补充ATAMTSm13。

也可以选择大容量血浆输注，血浆置换在第一个治疗周期末或前6个月时疗效优于大量血浆输入。

患者需要的血浆置换的时间和次数个体差异较大，加拿大治疗方案前三天1.50血容量，随后1.0血容量，抗体介导的TTP需要的时间较长，对于反应不良、新发、特别是存在神经系统、心血管系统并发症时可以采取每日两次血浆置换。

美国血库协会(AABB)推荐进行每日的血浆置换，直至血小板计数达到150×109 / l以上后2～3 天，血浆置换的频率应逐步减少，以免突然停止而导致早期复发的可能，但无循证医学的证据表明逐渐减少频率和置换量可以减少复发率。

对于置换液的选择也有争议，冷上清(cryosupernatant)中没有FFP（新鲜冷冻血浆）和冷凝蛋白质中存在的大VWF多聚体，至少治疗效果至少与FFP（新鲜冷冻血浆）一样。

英国卫生部建议使用溶胶-排气/清洁剂处理血浆减少输血传播的感染和不良免疫反应。

FFP血浆含有低水平的蛋白，但未出现血栓增加报告。

ADAMTS13活性在FFP、S/D血浆，亚甲蓝、补骨脂处理血浆中活性是正常的。

血浆相关性的的不良事件，如过敏反应，中央静脉导管血栓，似乎在使用S/D 血浆之前发生率更高。

推荐建议：6.1.1血浆置换应该为1.5倍血浆容量，应用S/D处理血浆，建议每日评价(1B)。

6.1.2.当临床实验室趋于稳定时可以减为1倍血浆容量(1C)6.1.3.危重病例可以考虑增加频率和置换量（2B）。

6.1.4.病情缓解血小板>15X 109/l，以考虑继续血浆置换2天后停止（2B）。

6.2先天性TTP6.2.1 S/D处理血浆输入或纯化VIII因子，可用于治疗先天性TTP（1C）6.2.2 治疗方案的制定应该根据患者的表型决定（1A）6.3.妊娠相关性TTP6.3.1 如果不能肯定是非妊娠相关性TMA，应该考虑TTP诊断，血浆置换应该开始(2B).6.3.2.诊断为先天性TTP的母亲妊娠期及围产期定期接受ADAMTS13补充治疗(1A)6.3.3患有TTP母亲需要建立与产科医生和特殊妇婴医学机构的密切联系 (1A).6.3.4.在后天获得性TTP母亲，应该妊娠期间的检测ADAMTS13活性以判断是否需要辅助治疗和判断其预后6.3.5.对即将怀孕或育龄期妇女应该进行针对性的健康教育6.4 HIV相关性TTP6.4.1 .发现TTP患者合并HIV感染，应检测HIV病毒复制情况，进行HIV相关性详细的体格检查(1A).6.4.2 TTP应该认为是HIV阳性个体伴发了MAHA或血小板减少、6.4.3血浆置换与抗逆转录病毒（HAART）治疗的联合治疗应该在诊断HIV相关性TTP后尽快进行(1B)。

6.4.4 HAART应该血浆置换后立即给予，尽量增加吸收时间，病情恢复后HAART继续给予，防止复发(2B)。

6.4.5利妥昔单抗可以考虑治疗难治性HIV-TTP6.5骨髓移植、肿瘤相关性TTP6.5.1肿瘤相关性、骨髓移植相关性TMA不是血浆置换的适应症。

6.5.2在癌症相关性TMA，应该考虑到治疗潜在性的TMA。

7.获得性TTP进一步治疗方法7.1激素激素急性免疫性TTP早期治疗中配合血浆置换广泛应用，大剂量的激素冲击治疗明显改善患者预后，较少的副作用，但是没有循证医学证据证明联合治疗比单独血浆置换疗效好。

甲级强的松龙，静脉冲击1 g/d ，连续三天，或口服泼尼松（1 mg/kg/d) (1B).7.2利妥昔单抗（Rituximab）1).TTP合并神经和心脏病变时，常常出现高死亡率，入院时应该与血浆置换和激素联合使用。

(1B). 2) 难治性/复发性TTP应该给予利妥昔单抗(1B).7.3环孢素（CSA）在急性慢性复发性TTP，CSA作为二线药物(1C).7.4 脾切除在免疫介导的TTP非急性期脾切除很少采用，但是在一定范围内有效的（2C）7.5 抗血小板治疗7.5.1,抗血小板治疗临床效果没有证实，但是相对安全小剂量（75mg OD）的阿司匹可以在血小板恢复时应用（>5x109/l) (2B).7.6支持疗法7.6.1是否需要输血依临床情况而决定定，特别是心脏受累情况而定(1A)。