创伤性脑损伤保护性治疗的研究进展

・综述・
创伤性脑损伤保护性治疗的研究进展
都爱莲　丁新生
摘要　创伤性脑损伤的保护性治疗一直是倍受关注的研究领域,它直接关系着病人的病情发展和转归。

近年来国内外学者对脑保护性药物和物理疗法对创伤性脑损伤的保护机制和疗效进行了大量的研究,文章就这方面的研究进展进行了综述。

关键词　创伤性脑损伤;药物治疗;物理治疗
作者单位:210029南京医科大学附属第一医院神经内科
创伤性脑损伤包括创伤部位的直接损伤和创伤后缺血缺氧、钙通道异常和脂质过氧化等病理过程所介导的继发性损伤。

有研究表明,创伤发生后数天甚至数月内,继发性损伤仍在进行。

因此,防止创伤后继发性损伤具有重要意义,也是脑保护性治疗的目标。

近年来,国内外学者对脑损伤的保护性治疗及其机制做了大量的研究,本文就此综述如下。

1　药物治疗111　钙通道阻滞剂
钙超载是脑损伤早期神经元损害的关键因素之
一。

钙通道阻滞剂能选择性地阻滞病理状态下的钙通道,防止继发性血管痉挛,减少自由基生成。

其代表药物尼莫地平已广泛用于缺血性脑血管病的治疗并取得了肯定的疗效。

它对创伤性蛛网膜下腔出血(S AH )的治疗作用也已得到肯定[1]。

最近,有人把它用于重型脑损伤[3]和原发性脑干损伤[2],发现它能缩短昏迷时间、改善预后和降低死亡率。

但是,尼莫地平有可能增加颅内压,而且它扩张血管的同时影响了脑血管对PaC O 2的敏感性而不利于脑水肿的减轻,因此,应注意掌握适应证。

一些新型钙拮抗剂如isradipine 、flunarizine 、尼卡地平也在临床验证之中。

112　自由基清除剂脑损伤后,钙内流增加,脑代谢改变导致氧自由基(OFR )大量产生。

OFR 攻击并破坏细胞膜,加重细胞内钙超载,同时诱导DNA 、RNA 和蛋白质的交联和氧化反应[4],进而介导神经元损伤。

但OFR 的半衰期短,扩散范围有限,故要求药物能及时、足量地达到目标部位,尤其应易于通过血脑屏障。

具有自由基清除作用的药物较多,其中超氧化物歧化酶
(S OD )和212氨基类固醇近几年颇受关注。

S OD 是
体内正常存在的自由基清除剂,脑损伤后S OD 水平明显下降。

但是,天然的S OD 半衰期短,不能透过血脑屏障。

近几年合成的重组S OD 半衰期长,易通过血脑屏障,且具有较强的抗脂质过氧化能力,更适合临床应用。

有证据表明,创伤后4小时内使用重
组体聚乙二烯S OD (PEG 2S OD )明显改善严重颅脑损伤患者的预后。

其他重组体如铜锌S OD 、镁S OD 及脂质体包裹S OD 也已开始用于临床。

212氨基类固醇具有很强的抑制脂质过氧化反
应的能力,其代表药物U 274006F 的代谢产物能透过血脑屏障并发挥相似的药理作用[5]。

美国、欧洲等41个神经外科中心联合进行了U 274006F 对1023
例S AH 病人治疗的前瞻性研究,认为它能显著减轻血管痉挛,降低死亡率,促进神经功能恢复,且未发现任何副作用[6]。

最近,美国和法国共同对1120例颅脑损伤病人应用U 274006F 的回顾性病例对照研究认为,U 274006F 对创伤合并S AH 的男性病人有显著治疗作用(P =01026),而对其他类型的颅脑损伤病人的治疗作用均无统计学意义(P =01750)[7]。

113　类固醇激素
类固醇激素对重型颅脑损伤的治疗作用一直存在争议。

传统观点认为,它能抑制脂质过氧化、减少钙内流、减轻脑水肿,对脑损伤病人有保护作用。

但是,最近Liebert [8]和Alders on 等[9]分别进行了大标本回顾性病例对照研究,认为创伤性脑损伤的病人应用皮质类固醇激素,无论大剂量还是小剂量均无益于病人的预后。

因此,国外不再推荐使用此类药物。

国内尚有人在应用且不乏治疗成功的病例报道,但缺乏严格的大规模临床试验验证。

另外国外学者还报道,雌二醇和172雌酮能改善创伤性脑损伤大鼠的预后,但仍处在实验研究阶段[11]。

有人把促甲
状腺激素(TRH)用于脑损伤伴意识障碍的病人,认为有助于意识状态的恢复,但有待进一步临床验证。

114　消炎药物
脑损伤后,血脑屏障破坏,外周血中的单核巨噬细胞、中性粒细胞等浸润到脑实质,细胞因子合成增加,粘附分子过度表达,介导一系列炎症损伤。

有资料表明,大鼠脑损伤后T NF2α和I L21βmRNA表达增加并持续到伤后24小时。

因此,消炎治疗也成为阻止脑损伤后继发性损伤的重要对策之一。

用于脑保护的消炎药物中研究较为成熟的有粘附分子IC AM21的单克隆抗体enlim omab和一种合成的大麻素制剂dexamabinol(H U2211),其中enlim omab因系鼠源性副反应明显,Ⅱ期临床试验结果不理想。

H U2211能有效降低创伤后大鼠T NF2α的产生,减轻T NF2α介导的神经损伤,已进入Ⅱ期安全疗效试验[12]。

115　血红蛋白制剂(H BOC)
H BOC是基因重组或化学修饰后的血红蛋白,能结合C O,升高血压,增加心、脑等重要部位的氧分压[13]。

早期应用H BOC能保证创伤性脑损伤的病人重要脏器的氧供和血供,为进一步处理争取时间。

目前,已有很多H BOC制剂进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。

其中交联阿司匹林双血红蛋白(DC LHb)已通过Ⅲ期临床安全疗效试验[14],并在欧洲批准投放市场。

但鉴于其人源性来源不足,又不能完全避免血液传播性疾病,有可能限制其进一步推广。

另一种合成制剂超纯化聚合牛血红蛋白液(H BOC2201)可以弥补这些不足,并已进入Ⅱ期临床试验,具有广阔的临床应用前景。

116　神经营养因子
神经营养因子(NTF)主要包括神经生长因子(NG F)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子23(NT23)。

它们对神经元的生长、分化、和功能维持起着重要作用。

最近研究表明,脑损伤后内源性NTF表达增加,而预先刺激诱导NTF表达能增强神经元对再次损伤的耐受力,提示NTF表达增加是神经元抵御缺血性损伤的正常保护机制。

给予外源性BDNF、NG F、和NT4/5也能保护中枢神经抵御缺血性损伤[15]。

其机制可能与维持细胞内的钙稳态和清除自由基有关。

近年来对NTF类的研究较多,其中bFG F和IG F21已进入Ⅱ期临床试验。

2　物理治疗
211　高压氧疗法
高压氧疗法长期用于持续性植物状态(PVS)病人的治疗,它能够提高氧分压,激活网状上行系统,恢复部分处于可逆状态的脑细胞功能,从而促进PVS病人意识状态的恢复。

最近有人对轻中度颅脑损伤病人早期行高压氧治疗,也取得了明显疗效,其机制可能与减轻缺氧导致的继发性损伤有关。

212　低温疗法
中度低温疗法在创伤性脑损伤中的应用很受国外学者的重视。

对严重脑损伤病人行中度低温处理,能抑制代谢率,减少氧自由基和炎性因子的产生,从而减轻脑创伤后的继发性损伤[16],其疗效已得到国外学者肯定[17]。

Shiozaki等[18]最近的研究表明,低温疗法对于一般处理后氧分压在20～40 mmHg(1kPa=715mmHg)之间而又无弥漫性脑水肿的病人疗效最佳。

3　小结
脑损伤的药物治疗一直是国内外学者的研究热点,但是目前尚无一种确切的药物对脑损伤肯定有效。

零散的临床报道往往被大规模的回顾性病例对照研究所否定。

这可能与部分入选病人用药时已经超过了治疗时间窗有关。

这提示,要想更确切地评价疗效,病例对照研究的方法也有待改进[7]。

而且绝大多数药物都要求在创伤后4小时甚至1小时内给药,这在实践上不容易做到。

脑损伤的保护性治疗只是一种辅助治疗,它代替不了对原发病的处理。

而且以多种治疗方式相结合的综合治疗优于任何一种单一的治疗方法,有关综合治疗的机制和疗效,将是脑复苏研究的重要领域和方向。

参考文献
1　M array G B,Feasdale G M,Schitz H.Nim odipine in traumatic subarachnoid hem orrhage:a re2analysis of the HIT1and HIT2trial.
Acta Neurochir,1996,138:116321167.
2　卢明,王连元,廖茂斌,等.尼莫通在原发性男性脑干损伤中的应用.中华神经外科杂志,1999,15:15217.
3　徐如祥,陈长才,杨俊,等.钙拮抗剂尼莫地平救治重型颅脑损伤的临床研究.解放军医学杂志,1997,22:1022104.
4　Chan PH.Oxygen radicals in focal cerebral ischemia.Brain Pathol, 1994,4:59265.
5　Smith S L,Scherch HW,Hall E D.Protective effects of tirilazad mesylate and metabolite U289678against blood2brain barrier damage after subarachnoid hem orrhage and lipid peroxidative neuronal injury.J Neurosurg,1996,84:2292233.
6　K assel NF,Haley ECJr,Appers on2Hansen C,et al.Randomized double2
blind ,vehicle 2controlled trial of tirilazad mesylate in patients with aneurysmal subarachnoid hem orrhage :a cooperative study in Europe ,Australia and New Z ealand.J Neurosurg ,1996,84:2212228.7　M arshall LF ,M aas AIR ,M arshall S B ,et al.A multicenter trial on the
efficiency of using tirilazad mesylate in cases of head injury.J Neurosurg ,1998,89:5192525.
8　Liebert M A.The role of glucocorticoids in the treatment of severe head
injury.J Neurotrauma ,1996,13:7152718.
9　Alders on P ,R oberts I.C orticosteroids in acute traumatic brain injury :
systematic review of randomised controlled trials.BM J ,1997,314:185521859.
10　Emers on CS ,Headrick JP ,Vink R.Estrogen im proves biochemical and
neurologic outcome following traumatic brain injury in male rats ,but not in females.Brain Res ,1993,608:952100.
11　Hurn PD ,Littleton 2K earney MT ,K irsch JR ,et al.P ostischemic cerebral
blood flow recovery in the female :effect of 17b 2estrtodiol.J Cereb Blood Flow M etab ,1995,15:6662672.
12　G allily R ,Y amin A ,W aksmann Y,et al.Protection against septic
shock and suppression of T NF 2
αand nitric oxide production by dexa 2mabinol (H U 2211),a nonpsychotrophic cannabinoid.J
Pharmacol Exp
Ther ,1997,283:9182924.
13　Cappell J E ,Sack ford SK,M cBride W J.E ffect of hem odilution with
DC LHb on intracranial pressure ,cerebral perfusion pressure and fluid requirements after head injury and shock.J Neurosurg ,1997,86:1312138.
14　Reah G,Bodenham AR ,M allick A ,et al.Initial evaluation of DC LHb T M
as a vas opress or in critically ill patients.Crit Care M ed ,1997,25:148021488.
15　Lin LFH ,D oherty DH ,Lile JD ,et al.BDNF :a glial all line 2derived
neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons.Science ,1993,260:113021123.
16　刘莉,张光毅.低温保护缺血性脑损伤机制的研究进展.国外医
学脑血管疾病分册,1998,6:3292332.
17　M arion DW ,Penrod LE ,K elsay SF ,et al.T reatment of traumatic brain
injury with m oderate hypothermia.N Engl J M ed ,1997,336:5402546.18　Shiozaki T ,Sugim oto H ,T aneda M ,et al.Selection of severely head
injured patients for mild hypothermia therapy.J Neurosurg ,1998,89:2062211.
(收稿:1999209217 修回:1999211201)。