药品生产工艺验证之理论与实践

工艺验证实施
二、必须文件
与验证相关的文件应在验证实施之前起草完毕并获得批准，
包括： 1、验证方案
2、检验方法及其验证
3、批准的生产方法 4、中间体检测机标准 5、最终产品质量
三、验证方案
工艺验证实施
应由熟悉本产品工艺的研发人员起草，包括下列内容：
工艺验证实施
口服制剂考察的内容 1、称量 2、制粒、干燥过程 3、混合
4、压片/管囊工艺
5、包衣工艺 6、包装 7、物料平衡或收率 8、成品检验结果
9、稳定性
工艺验证实施
六、取样过程的取样
取样计划：取样计划应按照工艺流程控制点确定，
明确取样位置、时间和数量以及样品编号等。
常的工作状态。 1、工艺研发阶段的验证完成（工艺研发的小试、中试生 产），并获得稳定的结果； 2、原辅料、内包材合格； 3、相关生产文件批准完成：生产方法、生产批记录、中 控指标
工艺验证阶段
六、不同情形下的验证条件 现有工艺+新生产线 1、所有设备和设施验证合格 2、新设备SOPs 3、人员经过培训，对新设备的操作熟练 现有工艺+现有设备：生产数据足够
法规要求
总结 工艺必须经过验证，并保持其验证状态； 新处方、新工艺必须验证； 工艺发生变更时进行验证； 关键的工艺应定期验证。
工艺验证概念
生产工艺：一个把原材料加工为成品的方法或规程。泛指
药品生产的全过程，由一系列的子过程/工艺组成的。
工艺验证：指为证明一项工艺能始终如一地生产出符合预 定质量标准产品的一系列活动。
工艺验证实施
六、取样过程的取样 样品检验、保存 1、样品按照法定方法或已验证的检验方法进行检验。 2、对来不及检验的样品应完好保存。 3、对微生物样品应低温保存。 4、检验样品剩余部分应继续保存一段时间，以备复 检之用。
工艺验证实施
七、工艺参数及过程控制（IPC)检测 1、对于新工艺应制定验证用批生产记录。 2、一般情况下工艺参数取中值进行生产，如有必要，批 生产记录中关键工艺参数应按照下限或上限值执行，以挑 战工艺的可靠性。 3、IPC取样频次应适当增加或取样数量增加。
3、确定生产方法或进行工艺优化；
4、当出现生产偏差时，验证数据可以作为分析和评估依 据； 5、提高收率，增加产值
工艺验证概念
二、合格的工艺验证具备三个基本要素
1、有文件依据：生活批记录（BPR）、各种试验记录、
资料集检验结果。
2、恒定性/结果重复性； 3、达到预定的质量标准：中间体检测结果、最终产品检 验结果符合其质量标准等。
工艺验证阶段
七、工艺验证方式 回顾性验证：对历史生产数据进行汇总和分析， 以评价工艺是否稳定 1、产品质量稳定的工艺； 2、非无菌药品生产工艺； 3、简单、对生产条件要求不高的生产工艺。
工艺验证阶段
八、工艺验证适用于所有关键工艺步骤
1、固体制剂（制粒、干燥、混合、压片、包衣等）
四、工艺验证标准
验证标准应严于放行标准或取产品质量指标范围的中间值
对于生产工艺控制参数可取上限或下限值进行验证，例如：
混合均一性的药典标准为RSD≤6%，放行标准RSD≤5%，
则验证标准应不大于3%。一产品灭菌Fo要求范围为8-17， 灭菌工艺验证的Fo标准应定为11-14；溶液的配制温度为 50-60℃，则验证时分别在50℃和60℃进行。 三个标准的比较：法定标准＞放行/内控标准＞验证标准
2、生产过程中的关键参数、中控检验结果等都记录在
BPR上，作为验证的基本文件和原始数据。
3、样品检验结果填入预先制定的表格中。 4、新工艺、新设备要进行稳定性考察。 5、一般验证三批生产过程，汇总中控检测结果、成品检 验结果和稳定性试验结果，进行评价。
工艺验证实施
注射剂工艺验证考察内容 1、不同的配制批量 2、称量 3、配制过程 4、灌装、压塞或封口过程 5、灭菌前微生物污染检测 6、生产时限的考察 7、灭菌或检漏过程 8、灯检贴标 9、物料平和或收率 10、成品检验结果 11、稳定性考察
工艺验证阶段
七、工艺验证方式 前验证：在商业化大生产之前进行的验证 1、注射剂药品生产； 2、新工艺在现有设备上生产； 3、现有工艺在新的生产线上生产。
工艺验证阶段
七、工艺验证方式 同步验证：在生产中对工艺所进行验证。 1、工艺与现有的同类产品基本一致； 2、非关键工艺步骤、参数等发生变更； 3、处方中某一组分配比变更； 4、原辅料供应商变更。
工艺验证阶段
五、工艺验证阶段性
1、工艺研究阶段的验证：是指通过对多批样品制备过程
的分析，以及对知己中间产品及最终产品质量的分析，对 工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。 2、放大生产阶段的验证：主要是指考察所采用的制备工 艺再规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产 进行验证和评价。 3、现用工艺的验证
三、验证方案
验证方案之：工艺验证部分
1、试验目的
2、验证时间、生产批量、批次的介绍和安排等；
3、试验方法：按照BPR完成操作、取样计划及取
样、中间体检验或最终产品检验、结果记录
4、合格标准
5、结果及结果确认
工艺验证实施
四、验证实施前应组织相关人员开会沟通 协调工作，明确职责 对试验方案进行浏览、讨论并审核批准 对实施人员培训
必须的文件
工艺验证正文 1、具体的批量和批次
2、每个子生产过程关键验证计划、试验方法、合格标准 和结果
参考文献 附件
三、验证方案 验证方案之：风险因素、评估和控制 要根据不同工艺过程具体分析。例如批量变化可能带来的 风险 1、混合均匀性 2、温度均匀性 3、水分含量 4、生产时限延长，如干燥、加热冷却、溶解、过滤、灌 装时间等 5、产品取样均匀性 6、微生物污染影响 7、产品稳定性，如产生降解或溶液色泽变化
4、进行成熟生产工艺的验证或再验证，IPC取样按照皮
生产记录进行，检测结果直接记录在批记录的表格中。
3、控制方法：配制过程的除氧气，确认残氧量；瓶子灌装前充氮气，灌装后压塞前充 氮气；取样测定灌装后容器内的含氧量限度 产品的密封箱风险


1、风险因素：铝塑密封性
2、评估：影响产品稳定性、重要风险； 3、控制方法：对包材热熔封的温度、粘合压力和时间考察；在线取样测试粘合力，密 封完好性试验。
工艺验证实施
工艺验证实施
五、工艺验证实施
验证的一般顺序为
1、模拟工艺（水试验/空白）生产：对于新工艺或使用新设 备生产，应进行工艺的预试验，用空白或单一的组分模拟生
产过程，考察工艺过程某些重要指标和设备性能指标。
2、全组分生产/半批量生产：预试验结果符合要求后再进行 全组分的半批量生产，成功后进行全批量生产。
3、全批量生产：第一批生产完毕后要汇总各检测数据和最 终产品的检验结果，完全符合产品质量标准后再进行下批次 的生产验证。
工艺验证实施
验证结论
全组分全批量生产
全组分变批量或最小批量生产
模拟生产
工艺验证实施
要求
1、如某个过程中出现偏差必须进行调查，查清原因并有 明确的处理方法或得到结果符合要求后重新进行验证。
工艺验证实施
三、验证方案

工艺验证实施
验证方案之：风险因素、评估和控制


评估：根据风险因素对产品质量的影响程度、出现的频次和发现的难易情况判断。
控制：采取有效的方法和检测手段控制，并验证其有效性和可靠性。 例如：产品含氧量是风险因素 1、风险因素：含氧量


2、评估：对产品质量有直接影响，重要风险
取样原则
1、样品应具有代表性，能真实反映各阶段当时
的工艺状态。
2、比正常生产时适当增加取样点和取样频率。
工艺验证实施
六、取样过程的取样 取样及标记 1、取样：取样人员按照取样规程和验证方案的取样 计划表进行取样，取样后填写取样时间和数量。 2、标记：取样标签上应按照取样计划表中的信息填 写一致，如样品名称、编号、生产批号、取样日期和 签名，确保每个样品能够识别和追踪。
1、考察产品各个工序的工艺参数；
2、中间过程的检测；
3、评估最终产品检验结果；
4、进行稳定性试验； 5、有关文件收集、数据汇总评价； 6、编写验证方案、报告。
工艺验证概念
一、验证目的及意义
目的：证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续稳
定地生产出符合预定用途和注册要求的产品。 意义 1、确认设备是否适合工艺条件； 2、对设备性能参数的可靠性做最后的判断；
工艺验证概念
三、原则或要求
1、只对成功的工艺进行验证；
2、工艺验证的生活设备应与大生产一致；
3、工艺验证也可以先用模拟的方式进行；
4、一般进行最大批量和最小批量的工艺验证； 5、通常情况下工艺验证至少要考察三批产品生活数据， 以评估工艺过程的稳定性和结果的重现性。
工艺验证概念
工艺验证阶段
六、不同情形下的验证条件
新工艺＋新生产线
1、所有设备和设施验证合格
2、检验方法验证合格
3、相关生产文件批准完成 4、原辅料、内包材合格 5、相关SOPs已制定并批准 6、人员都进行了良好的培训
工艺验证阶段
六、不同情形下的验证条件
新工艺＋现有生产线：对设备或系统评价以确保其处于正
药品生产工艺验证 之理论与实践
内容
法规要求 工艺验证基本概念 工艺验证实施 工艺再验证
法规要求
第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验
仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工
艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，
并保持持续的验证状态。
第一百四十条 采用新的生产处方或生产工艺前，
介绍
1、产品及工艺简介 2、工艺流程图
3、关键控制点
4、产品处方 5、产品处方
6、验证批量与日后生产批量的一致性
7、大致的时间安排 缩写和定义
风险评估
工艺验证实施
三、验证方案 验证人员和职责 厂房、设备设施、仪器清单及验证（运行）状态 生产批原辅料信息及质量
2、液体制剂（配制条件、搅拌速度、时间、分装、
密封等）
3、注射剂（设施灭菌、配制、除菌过滤、无菌灌
装、冷冻干燥或灭菌效果、生产时限等）
4、膏剂（搅拌、均质、分装、密封等）
5、原料药（各步合成反应、精制、烘干、包装等）
工艺验证实施
一、验证组员 由以下人员组成的验证组进行 1、工艺研发人员 2、生产部 3、专职验证人员 4、QA/QC 5、相关的技术人员和专家
1、工艺过程的培训
2、试验方法 3、取样培训
4、记录培训
5、应对紧急状况 6、偏差处理 会议内容要分发和备案，作为工艺验证附件。
工艺验证实施
四、验证实施前应组织相关人员开会沟通
验证组长参与指导并监督验证的实施，对实施过程中出现
的偏差进行处理。 方案制定者参与验证实施，指导相关人员的操作、取样、 检验和结果评价、并对不能进行的试验或偏差进行记录， 一般及时修改。 生产人员、检验人员必须如实记录各项数据和检验结果， 并对其负有责任。
应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用
规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产
出符合预定用途和注册要求的产品
法规要求
第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、
与药品直接接触的包装材料、生产设备、发生环境（或厂
房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认 或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确 认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认 或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验 证，确保其能够达到预期效果。