药剂学—— 缓、控释制剂

血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患
者的顺应性的制剂。
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缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出3个取 样时间点，第一点开始0.5～2小时的取样时间 点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间 的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取 样时间点，用于考察释药量是否基本完全。此 3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。 控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间 点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放 度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。
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(3)、骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程： Q=[DS(p (2A-Sp)t]1/2 式中， Q－单位面积在t时间的释放量，D－扩散系 数，p－骨架中的孔隙率，S－药物在释放介质中的溶 解度，－骨架中的弯曲因素，A－单位体积骨架中药
物含量。
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Higuchi方程是基于：
源自文库
根据 Noyes-Whitney 溶出速度公式，通过减少药物的
溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到 长效作用，具体方法有： 1)、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、 睾丸素丙酯。 2)、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱 类药物可形成难溶性盐。 3)、控制粒子大小，药物的表面积减小，溶出速度减 慢。
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2、 USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义
缓释 (sustained release)、 控释 (controlled release)、
长效(prolonged release) 等视同延释 (extended release)，
比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高 病人服药顺应性或治疗效果的制剂。
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2 扩散原理
以扩散为主的缓、控制剂，药物首先溶解成溶液 后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散 速率控制。
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1)药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：
(1)、水不溶性包衣膜
如 EC 包制的微囊和小丸，其释放速度符合 Fick 第
一定律：dM/dt=ADKΔC/L
式中， dM/dt －释放速度， A－面积，D－药物
物浓度为C，药物从固体表面通过边界层扩散进入溶
液主体，药物的溶出速度 dC/dt 用 Noyes-Whitney 方程 描述: dC/dt=KS(Cs-C), －扩散层边界厚度，V－溶出介质的量，S－溶出界 面的面积。 在漏槽条件下，C→0：dC/dt=KSCs
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式中， K －溶出常数 (K=D/V) ， D －药物扩散系数，
①药物释放时保持伪稳态(pseudo steady state)；
②A≫S，即存在过量的溶质； ③理想的漏槽状态(sink condition)； ④药物颗粒比骨架小得多； ⑤D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。
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若D、S、 p、 、A保持恒定， 则Q=kHt1/2 式中，kH－常数，即药物的释放量与t1/2成正比。 骨架型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。
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药物通过细孔的释放速率：
dm/dt=CsdV/dt= K’Cs
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2)利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有： (1)包衣； (2)制成微囊； (3)制成不溶性骨架片剂； (4)增加粘度以减少扩散速度；
(5)制成植入剂；
(6)制成乳剂。
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3 溶蚀与扩散、溶出结合
4 渗透压原理
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地
释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。
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渗透泵型片剂结构：
第九章 缓、控释制剂
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本章学习要求：
掌握缓(控)释制剂的概念和特点。 掌握缓(控)释制剂的释药原理及方法。 了解缓(控)释制剂的处方和制备工艺。 掌握缓 ( 控 ) 释制剂的处方设计和体内外评价方法。
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教学内容
第一节 概述 第二节 口服定时和定位释药系统 第三节 靶向制剂
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第一节 概述
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一、概述
扩散系数，K－药物在膜和囊芯之间的分配系数，
ΔC－膜内外浓度差，L－包衣层厚度。
释放过程可接近零级过程(若A、D、K、ΔC、L恒
定)或是非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个
或多个变化) 。
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(2)、含水性孔道的包衣膜 如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度： dM/dt=ADΔC/L 释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。
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调释 (modified release) 制剂是药物释放时间或释 放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便 用药的制剂。 调 释 制 剂 包 括 延 释 制 剂 或 迟 释 制 剂 (delayed
release)，后者即通常意义上的肠溶制剂。
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二 缓(控)释制剂的释药原理和方法
释药原理
片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，
外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤 维素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透 膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。
一端壳顶用适当方法(如激光)开一细孔。
渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能 和片芯的渗透压。
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水渗透进入膜内的流速: dV/dt=KA(Δπ-Δp)/L 式中， K －膜的渗透系数， A －膜的面积， L －膜 的厚度，Δπ－渗透压差，Δp－流体静压差。 若K、A、L、Δπ、Δp保持不变，则dV/dt=K’
（一）、有关缓释及控释制剂的概念
1、 中国药典2005年版的定义
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释
放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比 普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减 少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
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控释制剂(controlled release preparation) ：系指在 规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速 释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普 通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载 体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、 控释制剂。 释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子
交换。
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1 溶出原理
假设固体表面药物浓度为饱和浓度Cs，溶液主体中药