键合特性和立体异构对药效的影响掌握构效关系和基本结构

能力目标：
能区分结构特异性药物和结构非特异性
学习目标
药物
能写出药物的基本结构和构效关系的概念
能分析药物的理化性质、结构因素对药效的影响
本章结构图
药物的化学结构与药效的关系 药物的构效关系概述 构效关系的概念 结构特异性药物和结构非特异性药物
决定药效的主要因素 药物的理化性质对药效的影响
溶解度和脂水分配系数对药效的影响 解离度对药效的影响 药物的结构因素对药效的影响 药物的电子云密度对药效的影响 官 能 团 键合特性对药效的影响
药物的分子容积和原子间距离对药效的影响
药物的立体异构对药效的影响 同 步 测 试
第一节
药物的构效关系概述
构效关系的概念
构效关系（Structure activity relationship SAR）是指药物的化学结构 与生物活性（包括药理与毒理作用）之间 的关系，是药物化学的中心内容之一，也 是药物化学和分子药理学长期以来所共同 探讨的问题。
结构特异性药物和 结构非特异性药物
根据药物在体内分子水平上的作用方式，可分为结构非特 异性药物和结构特异性药物两种类型。

前者的生物活性（药理作用）主要受药物分子的各种理化 性质影响，与化学结构关系不大。当结构有所改变时，对 生物活性无明显影响。

后者的生物活性除与药物分子的理化性质相关外，主要取 决于药物的化学结构，即受药物分子和受体的相互作用影 响，药物结构稍加改变，就会直接产生药效学变化。 大多数药物属于后一种类型。

决定药效的主要因素
药物发生药效的生物学基础

药物作用的体内靶点
与药物在体内发生相互作用的生物大分子被称为 药物的作用靶点，即致病基因编码的蛋白质和其他生 物大分子，如酶、受体、离子通道、核酸等。分子生 物学和分子药理学等新兴学科的出现，为阐明许多生 物大分子与疾病发生的关系作出了重要的贡献。合理 化药物分子设计就是基于生命科学研究揭示的药物体 内作用靶点的结构特征, 设计药物新分子, 以期发现 选择性地作用于靶点的新药.
P＝Co/Cw

P 是在有机相中的量浓度（Co）和水相中的量浓度（Cw） 分配达到平衡时的量浓度之比。P值越大，脂溶性越高， 常用lgP表示。药物在转运扩散至血液时，需要一定的亲 水性，而通过脂质的生物膜时，需要有一定的脂溶性，因 此，脂水分配系数应在一定的范围才能显示最好的药效。
结构的改变对药物脂水分配系数影响显著。引入

药物发生药效的体内过程
药物的体内过程是吸收、分布、代谢和排泄，这中 间的每一个过程都影响药物的药效。药物发生药效的决 定因素有两个：一是药物必须以一定的浓度到达作用部 位，药物的转运过程（吸收、分布、排泄）将影响药物 在作用部位的浓度，而转运过程又受药物理化性质的影 响，因此这一因素由药物的理化性质决定，也是结构非 特异性药物生物活性的决定因素；二是药物和受体的相 互作用，这一因素与结构特异性药物的生物活性有关。
药物的基本结构对药效的影响
在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药 物的化学结构中相同或相似的部分，称为相应类型药 物的基本结构。如磺胺类药物的基本结构为对氨基苯 磺酰胺。
HN SO2NH
药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性， 是结构特异性药物发生药效的必需结构部分。在药物的 结构改造和新药设计中，基本结构不能改变，只能在非 基本结构部分加以变化，以保证其衍生物既保持原有药 物的作用，又具有各自特点。
CH3COOH H2O CH3COO H3O
pKa= pH - lg
CH3COO CH3COOH
醋酸的解离
CH3NH2 H2O CH3NH3 OH
pKa =pH - lg
CH3NH2 CH3NH3
甲胺的解离
根据上述解离式和公式可知，当介质的pH值较小时，弱 碱性化合物的离子型浓度增大，其分子型浓度减小；而弱酸 性化合物的离子型浓度减小，其分子型浓度增大。
以离子通道作为药物的作用靶点。最早发现的是钙 离子通道，此后钾离子通道，钠离子通道，氯离子 通道的研究也越来越多。 以核酸作为药物的作用靶点。核酸是人类基因的基 本组成单位，是生命过程中重要的化学物质，提供 产生蛋白质的信息模板和工具。以核酸为靶点的药 物主要是抗肿瘤药和抗病毒药。


第二节
药物的理化性质 对药效的影响
烷基、卤素、芳环、酯基和硝基等可以增加药物 的脂溶性。如要透过血脑屏障，作用于中枢神经 系统的药物，需要较强的亲脂性。药物分子中如 引入亲水性的磺酸基、羧基、羟基、酰胺基、胺 基等，一般导致水溶性增高。
解离度对药效的影响
多数药物具弱酸性或弱碱性，在体液中可部分解 离。药物的解离度取决于解离常数pKa和介质的pH。

以受体作为药物作用的靶点。受体是一种生物大分 子，是存在于生物细胞并能与化学治疗剂专一性结 合的结构，主要是蛋白质，部分为糖蛋白和脂蛋白， 有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内。
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以酶作为药物的作用靶点。酶是一种维持“生命正 常运转”的重要催化剂，酶的功能与许多疾病有关。 现在已分离出许多酶并能够测出他们的三维结构和 活性部位；作为药物作用靶点，酶抑制剂意义更大。
概述
非特异性的药物的生物活性主要受理化性 质影响，特异性药物的生物活性主要受化学结 构本身的影响，同时也受理化性质的影响。理 化性质主要影响药物的转运和代谢，对药效影 响较大的理化性质主要是溶解度、脂水分配系 数和解离度。
溶解度和脂水分配系数 对药效的影响
药物溶解度的大小可以用药物的脂水分配系数P表示
第十七章
药物的化学结构与药效的关系
知识目标：

了解药物作用的体内靶点，药物发生药 效的体内过程 了解分子容积和原子间距离对药效的影响
学习目标

理解结构特异性药物和结构非特异性药物的基本概念 理解电子云密度，官能团，键合特性和立体异构对药 效的影响


掌握构效关系和基本结构的概念
掌握药物的理化性质对药ห้องสมุดไป่ตู้的影响
课堂活动
讨论： 磺胺类药物：
HN SO2NH
根据学过的知识，请写出三类药物的基本结构。
巴比妥类药物：
R1 C R2
CONH C CONH O
H1受体拮抗剂：
Ar1 Ar2
R1 X (CH2)n N R2
相关链接
药物在体内作用的生物学靶点
药物在体内作用的生物学靶点，主要有受体、 酶、离子通道、核酸等。