组蛋白的修饰作用ppt课件

组蛋白的修饰作用
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一、组蛋白的定义：
组蛋白是染色体的结构蛋白，与DNA构成核小体。它分为 H1、H2A、H2B、H3和H4等5种。
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二、组蛋白的特征：
1、进化上的极端保守性： 其保守程度比较：H1<H2A 、H2B<H3 、H4；
2、无组织特异性： 鸟、鱼、两栖类的红细胞染色体不含H1而含H5，精细胞
DNA复制和重组过程发挥着直接的作用。组蛋白H1被细胞周期 蛋白依赖的激酶磷酸化是其主要的修饰作用。组蛋白H1的磷酸 化能够影响DNA二级结构的改变和染色体凝集状态的改变。另 外，组蛋白H1的磷酸化需要DNA复制，并且激活DNA复制的蛋 白激酶也促进组蛋白H1的磷酸化。因此，组蛋白H1的磷酸化与 DNA复制存在一个协同发生的机制。
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直到1996年，James Brownell 和David Allis 成功的纯化和鉴定 了一种组蛋白乙酰转移酶（Histone acetyltransferase HAT ），该 酶是从供体乙酰辅酶A上将乙酰基团转移到核心组蛋白上。
进一步研究得出HAT的两种作用机制： 1）使组蛋白H1、H2A、H4的氨基末端乙酰化，形成α-乙酰丝氨 酸；通常组蛋白在细胞质内合成后输入细胞核之前发生这一修 饰作用。 2）在组蛋白H2A、H2B、H3 和 H4 的氨基末端区域的某些专一位 置形成N6-乙酰赖氨酸。通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上。如下 图1所示：
由组蛋白甲基化的特定模式识别及结合核小体的蛋白质共同产 生的，并进一步修饰染色质或直接影响转录。
2、组蛋白的甲基化对促进DNA甲基化具有一定的作用。 DNA甲基化在转录水平可影响基因表达、参与真核生物胚胎发 育调节、参与基因组印记和X染色体失活及影响DNA与蛋白质 的相互作用。
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（二）组蛋白的乙酰化：
染色体的组蛋白是鱼精蛋白； 3、肽链上氨基酸分布的不对称性：
碱性氨基酸集中分布在N端的半条链上，而大部分疏水基 团都分布在C末端； 4、 组蛋白的修饰作；用 5、富含Lys的组蛋白H5；
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三、组蛋白修饰作用：
组蛋白富含带正电荷的精氨酸和赖氨酸，可以与带有负 电荷的DNA分子紧密结合。每个核心组蛋白由一个球形结构 域和暴露在核小体表面的N端尾区组成，其 N 端氨基末端会 发生多种共价修饰，主要包括甲基化、乙酰化、泛素化、磷 酸化、ADP-核糖化和SUMO等。如图1所示：
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（三）组蛋白的泛素化： 1）定义：组蛋白的赖氨酸（k）残基位点与泛素分子的羧基端
相互结合的过程。 2）蛋白质泛素化过程：
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3）泛素化组蛋白的转录调控作用：
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4）组蛋白泛素化的生物学功能： 泛素化的组蛋白能够募集核小体到染色体、参与X染色体的
失活、影响组蛋白的甲基化和基因的转录。 例如，组蛋白H2–K120（酵母中为K123）的泛素化修饰是调
在蛋白激酶作用下与带负电荷的磷酸基团共价结合的修饰过程。 2）蛋白质的磷酸化过程：
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3）磷酸化组蛋白的分子效应：
A. 直接形成致密的 异染色质； B. 招募HP1，形成异 染色质； C. 促使组蛋白异构 体的替换。
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4）组蛋白磷酸化的生物学功能： 组蛋白的磷酸化在有丝分裂、细胞死亡、DNA损伤修复、
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组蛋白的甲基化过程：
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组蛋白的去甲基化过程：
组蛋白去甲基化酶可以催化组蛋白中赖氨酸和精氨酸单、双甲基化的 去甲基化，而三甲基化似乎不能被去甲基化。 组蛋白去甲基化酶的发现使 组蛋白甲基化过程更具动态性，也大大丰富了组蛋白修饰的复杂性。
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组蛋白甲基化的功能： 1、组蛋白的甲基化有抑制或激活双重效应，这些效应是
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（五）组蛋白各修饰的交互作用： 组蛋白的甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化会同时发生
在特定的核小体上。原则上说，每种特定的修饰组合能给细 胞传递不同的转录抑制或激活的信息。一定的组蛋白修饰对 其他邻近的修饰方式也产生影响。
例如：组蛋白H3S10的磷酸化促进H3K9与H3K14的乙酰化， 抑制H3K9的甲基化。H3K14的乙酰化与H3K4的甲基化均可进 一步抑制H3K9的甲基化，从而导致基因呈活化状态。同时， H3K4的甲基化还可促进H3K9的乙酰化。相反，H3K9的甲基化 抑制了H3S10的磷酸化，并且抑制H3K9、H3K14的乙酰化，从 而导致基因沉默。
甲基化转移酶分为组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMT)、组蛋 白精氨酸甲基转移酶(HRMT)2个家族；而多数蛋白甲基转移酶都 包含有SET结构域，含有SET结构域的蛋白主要功能是调节基因活 性，但具体机制还不甚明确。
核小体组蛋白在异染色体基因沉默中发挥关键作用，已有 研究表明很多含有SET结构域的蛋白，如人Suv39H1和裂殖酵母 Clr4，都具有组蛋白甲基转移酶活性，并在组蛋白甲基化导致基 因沉默担当重要角色。
节组蛋白H3甲基化修饰及基因转录的开关。如果组蛋白H2– K120被泛素化修饰，则促进H3–K4甲基化修饰，有利于基因转 录的起始；然后H2–K120被去泛素化，促进H3–K36甲基化修饰， 有利于基因转录的延伸。
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（四）组蛋白的磷酸化： 1）定义：指组蛋白的丝氨酸（S）或苏氨酸（T）的残基位点
1964年，Vincent Allfrey 发现了组蛋白的乙酰化和乙酰 化两种形式。乙酰化发生在Lys侧链的氨基基团，并证明了 组蛋白的乙酰化与基因的活性有关，即非乙酰化组蛋白抑 制转录，而乙酰化组蛋白却是弱转录的抑制因子。这些结 果说明细胞核中的某些酶可使组蛋白发生乙酰化和去乙酰 化，从而影响基因的活性，但这个假说未得到证实。
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图1、组蛋白的主要修饰方式
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（一）组蛋白的甲基化： 定义：组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种，参与基因转 录调控，通常发生在H3和H4组蛋白N端精氨酸或者赖氨酸残基上的 甲基化，由 组蛋白甲基转移酶 (histone methyltransferases，HMT) 介导催化。
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甲基化转移酶简介
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图1、组蛋白的乙酰化与去乙酰化过程
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组蛋白乙酰化的生物学功能： 1）可改变蛋白质分子表面的电荷，影响核小体的结构，从
而调节基因的活性。乙酰化修饰调节基因活性的典型实例是雌 性哺乳动物个体的X染色体失活。
2）能导致组蛋白正电荷减少，消弱了它与DNA结合的能力， 引起核小体解聚，从而使转录因子和RNA聚合酶顺利结合到 DNA上。乙酰化作用还参与细胞周期的调控，而组蛋白的去乙 酰化作用可使基因沉默。