驱动基因阳性人群TKI治疗新策略

厄洛替尼(N=44) 中位10.0个月 达克米替尼 (n=47) 中位11.1个月
HR=0.935; 95%CI:0.539-1.624 P=0.403
厄洛替尼 150mg qd
0.4 0.2
研究主要结论： EGFR突变患者(n=91)的PFS ， 达克米替尼和厄洛替尼并无显著性差异
0 0 10 20 时间 (月)
P-AVS-2018.09-109 Valid Until 2020.09
驱动基因阳性人群TKI治疗新策略
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2004年EGFR突变的发现和验证， 就此拉开了mNSCLC靶向精准治疗新时代
EURTAC ENSURE OPTIMAL
9.5
IPASS
8.0
8.4
10.8 11.1 11.0
NEJSG 002
5.1
5.5
4.6
6.3
6.3
FirstSIGNAL
5.3
WJTOG 3405#
5.4
NEJSG 002
6.9
5.6
FirstWJTOG SIGNAL 3405#
LUXLUX- EURTAC ENSURE OPTIMAL IPASS LUNG 3* LUNG 6*
多项基础研究显示，双重拮抗EGFR和VEGF通路， 能够产生协同增效的抗肿瘤效果
EGFR和VEGF信号通路相互作用 －基础研究显示，活化EGFR通路会增加
肿瘤诱导的VEGF过表达1 ；
－抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的 VEGF表达1 ；
－同时阻断VEGF/EGFR通路,具有协同抗
肿瘤活性2
然而，此作用机制在实际临床中能否取得获益， 还需要大量临床研究来验证
0 0 10 20 30 40 50 60 70
CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异
Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13.
二代TKI与一代TKI之争: 疗效和毒性的博弈 阿法替尼与达可替尼PFS优于吉非替尼,但耐受性差
LUX-LUNG 7：阿法替尼与吉非替尼
13 (贝伐珠单抗+厄洛替尼)4 ORR: 55% (贝伐+化疗), 62% (贝 伐 + 厄洛替尼) PFS: 11月 (贝伐 + 化疗), 16.4个月(贝伐 + 厄洛替尼)4 总人群: 103 12 (贝伐珠单抗+ 厄洛替尼)1
实验设计
三期, 随机，贝伐珠单抗联合 二期, 随机对照，, 一线贝伐珠单 二期, 开放, 一线贝伐珠单抗厄 厄洛替尼对比厄洛替尼单药 抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼联 洛替尼在一线非鳞NSCLC的单 在一线标准化疗失败后的进展 臂研究5 合化疗在晚期非鳞 NSCLC的研究3 期NSCLC1
组 N 事件次数 吉非替尼 44 44 厄洛替尼 47 42 中位(月) P值 7.9 0.015 11.4
80
PFS(%)
40
PFS(%)
60
风险比(95% CI) =0.81(0.62-1.05)
80
风险比(95% CI) =0.54(0.28-0.79)
60
40
20
20
0 0 10 20 30 时间(月) 40 50 60 70
9
14 4 8 1 66%
Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.
ARCHER 1009： 达可替尼和厄洛替尼相比，PFS没有差异
达克替尼 vs 厄洛替尼
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 时间 (月)
LUX7 吉非替尼 56
1050 吉非替尼 71.6
1050 达克替尼 74.9
腹泻
皮疹/疹疮/皮炎 口腔炎 指甲表现/甲沟炎 ALT/AST升高 剂量调整
1
3 0 1 9 2%
1
0 1 1 9 8%
13
9 4 2 0 42%
EGFR敏感突变 吉非替尼4 厄洛替尼4 阿法替尼4 奥希替尼4 Necitumumab4 Rociletinib3
ROS1 克唑替尼4 Cabozantinib2 色瑞替尼2 Lorlatinib2 DS-6051b1
EGFR Sensitizing 17%
LUXLUXLUNG 3* LUNG 6*
特罗凯®
吉非替尼
阿法替尼
含铂双药化疗
#WJTOG 3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者 不同研究间的比较，数据解读需慎重
Costa, et al. Clin Cancer Res 2014; Wu, et al. WCLC 2013; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010 Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010 Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. Lancet Oncol 2014
10.9
LUXLung79
10.4
CTONG 09013
10.0
CONVINCE
*CTONG 0901为一线及一线以上的全组数据；#WJTOG 3405为晚期患者数据；11,12所有EGFR突变患者 不同研究间的比较，数据解读需慎重
1. 2. 3. 4. 5. 6. Costa C et al., Clin Cancer Res. 2014;20(7):2001-10. Wu YL et al., ENSURE study. Ann Oncol. 2015;26(9):1883-9. Jin-Ji Yang et al., IASLC Presentation, 2015. Chen G et al., Ann Oncol. 2013;24(6):1615-22. Fukuoka M et al., J Clin Oncol. 2011;29(21):2866-74. Han JY et al., J Clin Oncol. 2012;30(10):1122-8. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Tetsuya Mitsudomi et al., Lancet Oncol 2010;11:121–28. Maemondo M et al., N Engl J Med. 2010;362(25):2380-8. Keunchil Park et al., Lancet Oncol 2016;17(5):577-89. Sequist LV et al., J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-34. Yi-Long Wu et al., Lancet Oncol 2014;1-10. Tony Mok , et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9007
1.0 0.8 PFS 0.6 0.4 0.2 0 中位PFS，月 HR (95%,Cl) P值 阿法替尼 (n=160) 11.0 吉非替尼 (n=159) 10.9 PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 吉非替尼 12 18 24 时间 (月) LUX7 阿法替尼 70 ≥3级 30 36 42
厄洛替尼®
吉非替尼
埃克替尼
其他模式能否突破一线治疗瓶颈？
TKI+抗血管生成？ TKI+化疗 三代TKI? 免疫治疗？
其他模式能否突破一线治疗瓶颈？
TKI+抗血管生成？ TKI+化疗？ 三代TKI? 免疫治疗？
EGFR突变患者一线使用TKI+抗血管生成治疗 能否进一步提升PFS？
两者作用机制及对象完全不同，理论上两者可以同时使用
中位线 PFS （月）
14.0 12.0 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 10.4
EURTAC1
11.0
ENSURE2
13.0
CTONG 0901*3
13.7
OPTIMAL4
9.5
IPASS5
8.0
FirstSIGNAL6
8.4
WJTOG 3405#7
10.8
NEJGSG 00Hale Waihona Puke Baidu8
Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39. Paez JG, et al. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500.
迄今非鳞mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展
ALK 克唑替尼4 色瑞替尼4 Lorlatinib2 Brigatinib2 MET 克唑替尼2 Cabozantinib2 EGFR其他 4% HER2 T-DM12 阿法替尼2 达可替尼2 MET 3% > 1个突变 3% HER2 2% ROS1 2% ALK 7% BRAF 2% RET 2% NTRK1 1% PIK3CA 1% MEK1 < 1% BRAF Vemurafenib2 Dabrafenib2 RET Cabozantinib2 阿来替尼2 Apatinib2 Vandetanib2 Ponatinib2 Lenvatinib2 NTRK1 Entrectinib2 LOXO-1012 Cabozantinib2 DS-6051b1
Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-38.
当前EGFR突变一线治疗的现状和局限
9项随机研究证实，一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选
16.0 14.0
Median PFS (months)
12.0 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 10.4 11.0 13.7
1. Larsen K, et al. Pharmacol Ther 2013 2 Van Cruijsen,et al. Int J Cancer 2005;
从基础研究走入临床实践： 二线治疗人群中，TKI联合抗血管取得突破性的结果
研究
BeTa lung1,2
OSI3364g; NCT00130728
一代TKI形似质不同: 厄洛替尼PFS优于吉非替尼2.6个月, 突变二线亚组人群PFS显著长于吉非替尼3.5个月
CTONG 0901研究：
EGFR突变整体人群PFS
100
组 N 事件次数 吉非替尼 128 111 厄洛替尼 128 107 中位(月) P值 10.4 0.108 13.0 100
突变二线亚组人群PFS
Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.
30
40
然而对于EGFR突变患者的一线治疗， 一代和二代TKI的PFS已然遇到了难以突破的天花板
随机对照临床研究中，EGFR TKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS1-12
16.0
10-13个月
TASK3,4
BO20571; NCT00531960
SAKK 19/055
ML19389; NCT00354549
ID
实验编码
基于二线喜人的数据，能否将 TKI联合抗血管提前到 一线？ 总人群: 636 总人群: 124
患者数量
EGFR+: 18 (厄洛替尼), EGFR+: 11 (贝伐珠单抗+化疗),
研究设计 随机 双盲 终点 主要终点：PFS(独立评估) 次要终点：OS、OR、PRO(支持 OS) 研究中心 全球 (US、EU、拉丁美洲、 澳大利亚、亚洲等25个国家)
独立评估突变人群的PFS 达克米替尼 45mg qd R 1:1
0.6
1.0
0.8
晚期NSCLC 既往接受过化疗 N=800 实际：878
KRAS 25%
Unknown Oncogenic Driver 31%
PIK3CA LY30234142 PQR 3091
MEK1 Trametinib2 Selumetinib3 Cobimetinib1
1. Phase I 2. Phase II
Key 3. Phase III 4. Approved
ARCHER 1050：达可替尼与吉非替尼
盲态独立评估 (ITT人群) 中位PFS (月) HR (95% CI) 达克替尼 (N=227) 14.7 吉非替尼 (N=225) 9.2
0.73 (0.57-0.95) 0.0165
0.59 (0.47-0.74) P<0.0001
达克替尼
0 3
试验 药物 ORR (%) 不良事件