药物促排卵及并发症分解

OHSS的临床表现及分度
根据临床表现辅助检查可分轻,中,重三度：
轻度: E2水平达150pg/ml以上,B超卵巢直径>5cm,双 侧卵巢卵泡数>10个,可伴轻度腹胀,有的出现恶心, 呕吐,腹泻等消化道症状。
OHSS的临床表现及分度
中度： E2水平达3000pg/ml以上； B超检查卵巢增大，直径6-12cm; 出现腹水，总量不超过1500ml，自觉腹胀、腹 痛
LH排卵峰 LH低脉冲分泌 黄素化（形态学） 分泌孕酮、雌二醇（诱导 激活孕酮合成的限速酶）
排卵后P迅速增加，LH峰后第8天达高峰，该期卵 泡生长受抑制
黄体期（3）
黄体萎缩
• 发生在排卵后第11天后 • 溶黄体激素
P
雌二醇（前列腺素） 局部因子
卵巢周期（4） 黄体－卵泡迁移期
• • • • （从黄体萎缩到优势卵泡形成的过渡期） 黄体萎缩导致E2和P E2和P对垂体FSH的抑制作用解除 下丘脑GnRH脉冲分泌 垂体分泌FSH , LH 启动新的一批卵泡生长（卵泡募集） （新的卵巢周期开始）
+
P 卵泡排卵
卵巢激素对中枢的反馈调节 黄体期
黄体形成 负反馈 孕酮分泌逐渐增加。 排卵后6--7天达峰值 抑制垂体FSH、LH的合成和分泌
循环中LH ,FSH 未排卵的卵泡闭锁
卵巢激素对中枢的反馈调节 黄体萎缩
孕酮分泌下降 • （月经第23天开始） 经前2--3天下降至 卵泡期水平
对中枢的负反馈抑制
GnRH药理作用
GnRH药理作用随剂量和给药方式不同,对垂体可有 先兴奋后抑制的双向作用 小剂量.间歇60分钟以上给药对垂体均为兴奋作用, 称GnRH的升调节作用.用于促卵泡发育和诱发LH 峰促排卵 大剂量长期持续给药,造成垂体促性腺激素和 GnRH-R的耗竭以及再合成的抑制,为降调节作用.
GnRH-A的药理作用
卵巢周期性变化
一个周期 28-30 天
四个阶段 卵泡期 排卵期 黄体期 黄体-卵泡过渡期（黄体退化期）
卵巢周期性变化
卵泡期 （follicle phase） 特点 10-14天 一个卵泡发育成熟 分期 始基卵泡 窦前卵泡 窦腔卵泡 排卵前卵泡 变化 组织形态学 受体和酶系 雌激素的合成
卵泡期变化
卵巢激素对中枢的反馈调节 卵泡期
卵泡发育 E2分泌
循环中FSH 循环中LH缓慢上升
负反馈 抑制垂体FSH分泌 抑制垂体LH分泌
正反馈
促进垂体FSH和LH合成和储存
（促进垂体促性腺激素细胞膜上GnRH受体）
卵巢激素对中枢的反馈调节 排卵期
• 排卵前卵泡（成熟卵泡） E2分泌 （>200pg/ml） • • • • • 正反馈 促使垂体释放LH..FSH 形成排卵前的LH峰
分泌特点： 脉冲式
周期性分泌
作用 ：促进卵泡生长发育，排卵和黄体形成
下丘脑-垂体解剖联系
与垂体的解剖联系 垂体门脉系统
下丘脑中央隆突 （第一微血管丛） 垂 体 柄 垂体前叶细胞周围 第二微血管丛 GnRH
GnRH分泌的调节因素
神经递质
去甲肾上腺 + 多巴胺 五羟色胺 内啡肽 -
环境
垂体促性腺激素 卵巢激素
(合成孕酮的限速酶)
卵泡期变化
（5）合成雌二醇(E2)及雌酮
• 两种促性腺激素,作用于两种卵泡细胞协同产生雌 激素 • E2合成量随卵泡发育的成熟而递增,排卵前达高峰 (200pg /ml)
排卵期变化（1） （ovulation phase）
排卵前卵泡
外观形态
排卵期变化（2）
排卵前卵泡
成熟卵泡产生雌激素在排卵前24—36h达峰值 （正反馈） 垂体释放大量LH（LH排卵峰） FSH排卵峰 颗粒细胞黄素化，产生少量孕酮 （排卵前血P 有一个小峰）
排卵期变化（3）
排卵活动
LH、FSH排卵峰的作用
刺激卵母细胞的减数分裂，（第一次减数分裂）
P
蛋白水解酶活性
蛋白水解酶与前列腺素协同起到
消化卵泡壁的作用
黄体期（1） (luteal phase)
卵泡排卵后，
血体
卵泡腔被血液 充盈形成血体
黄体期（2）
黄体形成
颗粒细胞（LH受体）
卵泡膜间质细胞（LH受体）
GnRH-A是一种GnRH的九肽诱导体,其半衰期长 (约80分钟),与受体结合率也明显增强,其活性也比 GnRH大100倍. 适应症: 1.1984年开始被用于IVF-ET的超促排卵治疗 2.子宫内膜异位症 3.子宫肌瘤 4.性早熟 5.前列腺癌
促排卵药物的并发症
多胎妊娠
OHSS
卵巢肿瘤
卵巢过度刺激综合症(OHSS) (OvarianHyperstimulationSyndrome)
克罗米芬 （ClomipheneCitrate,CC）
作用机制 该药具有弱雌激素作用和抗雌激素作用 作用部位 主要在下丘脑： CC与E2与丘脑细胞浆内的E2-R结合形成受体复 合物，促进GnRH、FSH、LH分泌，刺激卵泡发 育。 直接作用于卵巢： 增加雄激素向雌激素的转化影响卵泡的发育。
CC适应证
定义: 是促排卵过程中常见的并发症,由于毛细血管透 性增加,而引起血液浓缩血容量减少,少尿,腹水,胸 水,电解质紊乱,高凝状态,肝功能损害,血栓形成,成 人呼吸窘迫综合症,甚至死亡.
OHSS可能的发病原因
1.卵巢对促性腺激素反应过度,激活肾素-血管紧张 素-醛固酮系统,使肾素,血管紧张素I II III及其他转 化酶活性增强 2.前列腺素分泌增加 3.促卵泡造成过多卵泡发育,雌激素水平过高 4.淋巴细胞,巨噬细胞活性增强,产生IL等细胞因子 增多,組安,5-羟色安分泌增加导致毛细血管通透性 增加
GnRH
分泌部位：下丘脑中央隆突弓状核GnRH 神经细胞
分泌特点：脉冲式分泌 60-120’一次脉冲 GnRH对垂体的作用
促进脑垂体前叶促性腺激素细胞合成和释放促性腺激素 促进脑垂体前叶促性腺激素细胞GnRH受体的产生
FSH LH
FSH Follicle stimulating hormone 促卵泡素 LH Luteinizing Hormone 黄体生成激素 分泌部位：垂体前叶的嗜碱性细胞
排卵障碍的诊断
1.BBT 2.阴道脱落细胞 3.宫颈黏液 4.子宫内膜检查 5.血性激素测定 LH FSH值测定 FSH LH过低提示丘脑-垂体功能 障碍,二者都高提示卵巢功能障碍,LH高,FSH正常 时高度怀疑PCOS,PRL>25ug/ml提示高泌乳血 症 6.排卵试纸自我监测 7.超声卵泡监测 8.腹腔镜
来曲唑(Letrozole)
第三代口服的选择性非甾体类芳香化酶抑制剂 阻断芳香化酶活性,降低雌激素合成,解除雌激素对 垂体的负反馈,刺激FSH分泌增多,诱发卵泡生长发 育与排卵
不减少雌激素受体数量,也不对子宫内膜产生副作 用
来曲唑用法
D3-D5 2.5mgqd*5天
D3-D5 2.5mgqd*5天+FSΒιβλιοθήκη Baidu/HMG
HCG的应用
1.诱发排卵:正反馈缺陷或LH峰性分泌不足 2.卵泡未破裂黄素化 3.健黄体 4.保胎作用
HCG诱发排卵的剂量
当优势卵泡达成熟时,按卵巢大小决定HCG的剂量 卵巢直径:≤4cm HCG 10000IU 4.1-5.0cm HCG 5000IU 5.0-6.0cmm HCG 2000IU >6.0cm 放弃HCG
排卵障碍的治疗
诱导排卵:目的就是诱导至少一个卵泡发育 超排卵(控制超排卵):目的就是增加卵泡数目 方法:使用外源性促性腺激素:HMG 增加内源性FSH:克罗米酚(CC) 药物和方法很多,疗效不一
促卵泡发育及排卵药物
• • • • • • • 雌激素 孕激素 抗雌激素:CC 芳香化酶抑制剂:来曲唑 促性腺激素:FSH HMG HCG 促性腺激素释放激素:GnRH,GnRH-A 中药
卵泡期变化
（3）颗粒细胞受体 • 颗粒细胞（GC）是FSH作用的特异靶细胞 • 受体变化 FSH 受体 （每一个颗粒细胞）呈几何级 数，增加了GC 对FSH 的反应性 LH受体形成和增加(GC对LH的反应系统 形成）
卵泡期变化
（4）颗粒细胞酶系
• 芳香化酶 (合成雌激素的关键酶)
• 胆固醇侧链裂解酶(P450scc)
HMG+HCG适应证
1.CC无效的I度闭经 2.II度闭经 3.用CC排卵但不妊娠的病例 4.BBT不上升即使有排卵,应用HMG可增加妊娠率 5.人工受精,配子移植,体外受精时超促排卵治疗
HMG+HCG治疗程序
1. 月经或撤退性出血的第五天 HMG75IU-150IU/d肌注.超声波监测卵泡发育 状态.卵泡大约每日增加2mm,卵泡达18mm20mm时,肌注HCG5000IU-10000IU. 2. 通常在注药后36-48小时排卵 3.于HCG给药当日或次日指导性生活或人工受精
负反馈抑制解除
FSH ，LH 促使新的一批卵泡发育 （卵泡募集）
排卵障碍
定义: 又称不排卵,是构成不孕的主要原因之一
发生率:导致不孕近年有上升趋势, 占女性不孕的25%-30% 持续性不排卵有15%-25% 稀发性不排卵占用%-10% 黄素化卵泡不破裂综合症为3.5%-29%
排卵障碍的原因
1.H-P-O轴病理障碍: 下丘脑功能障碍占38% 垂体疾病占17% 卵巢功能障碍占大约45% 2.轴外其他内分泌腺疾病因素 3.排卵障碍原因不同,处理的原则也不同
药物促排卵及并发症
市一宝山分院妇产科 钟丽丽
提纲
卵泡的发育与调控
排卵障碍及原因
促卵泡发育及排卵药物
促卵泡发育及排卵药物的并发症
卵泡生长发育的调控
激素调节伴随着卵泡发育的始终
下丘脑 促性腺激素释放激素 (Gonadotropin Releasing Hormone，GnRH) 垂体 促性腺激素(Gonadotropin) ▪促卵泡激素 (Follicle Stimulating Hormane，FSH ) ▪黄体生成激素 (Luteining Hormane，LH) ▪催乳素(prolactin,PRL)
反馈调节 影响脉冲频率及幅度
卵泡的生长发育
卵泡由卵母细胞和卵泡细胞组成 原始卵泡
卵泡 发 育
初级卵泡
次级卵泡
窦前卵泡 窦卵泡
成熟卵泡
卵泡从进入生长期(窦前卵泡)到排卵需85天
募集: 一个卵泡进入到生长阶段 65天 选择: 此阶段有5-26个2mm直径的卵泡被选择 优势化:对Gn反应阈值最低的一个卵泡被选中 成优势卵泡 成熟: 2mm直径的卵泡生长发育长到20mm
调整CC剂量
服药后FSH分泌不足者，卵巢可无反应或虽有雌激 素上升，但卵泡发育不良，未能成熟及夭折或黄 体功能不健。此时可考虑递增剂量，每疗程递增 50mg/d，最高剂量为200mg/d。
CC失败
停药后20天未排卵者 临床类型 1.卵泡发育未能启动或发育不良 2.卵泡发育但LH排卵峰缺如而闭锁 3.LUF（具重演性）
（1）组织形态学变化 • 卵母细胞发育和透明带形成 • 颗粒细胞增殖（单层 成 复层）及卵泡腔形
• 卵泡内膜，外膜形成；内膜血管生成
• 颗粒细胞与卵泡内膜间基底膜的形成
• 卵泡腔形成
卵泡期变化
（2）卵泡膜细胞的受体和酶系
卵泡膜含LH受体（较恒定）
合成雄激素的酶系形成，活性 （依赖
于LH的作用） （P450scc, P45017α ,3β 羟甾脱氢酶）
促性腺激素(Gn)制剂
人绝经期促性腺激素 (human menopausal gonadotropin,HMG) 规格:75IU,150IU,(FSH:LH=1:1) 纯化的FSH制剂(metrodin) FSH 75IU LH<1IU 重组人FSH制剂(Gonal-f) 人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin,HCG) 规格:500,1000,2000,5000IU/支
有内源性雌激素活动的排卵障碍： I度闭经 功能性子宫出血 无排卵周期 稀发排卵 黄体功能不全 H-P-O轴解剖的完整性及健全的正负反馈机制
CC用药
1.常规方案：D5 CC 50mg/d*5->100mg/d>150mg/d*6个周期 D5 CC 25mg/d*5（PCOS） 2.强化方案：适用于剂量递增至200mg/d仍无效者， 两种方案： (1) 250mg/d*8天，酌情加用HCG (2)起始剂量50mg/d，每5日递增剂量，25天一 疗程，最后五天剂量为250mg/d，有奏效并妊娠 的报道。 3.连续法：CC50-200mg/d*10-15天，临床效果 不佳。