重组人血管内皮抑制素注射液治疗恶性肿瘤的作用机制及临床研究进展
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成的概念 ，通 过阻断肿瘤新 生血Fra Baidu bibliotek生成 ，切 断肿瘤 营养供给达
肺 癌总数 ８ ０ ％左右［ ９ １ 。ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ恶性程度高 、易复发转移 、５年 生存率低于 １ ５ ％。早期 患者 以手术为主 ，但众 多患者被确诊治 疗 时 已为晚期或复发。 目前，国内晚期 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 的治疗 以铂类 为基础用药 ，紫杉醇 （ 多西紫杉 醇），吉西他滨 ，长春瑞滨联 合化疗为主 ，但治疗效果经常不理想，生存期短，副作用明显 。 因此 ，寻找 高效 、安全 的化疗方案 亟待解决 。近 年来 ，有关恩 度用于恶性肿瘤的研 究较 多，其在 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 方面 的治疗效果得 到 了肯定。 ，
给药 时间和给 药剂量 ，就 有 了 “ 时 间窗［ ６ １ ”的设想 ，即在此 窗
口内二者达 到最佳的平衡 。 Ｘ ｉ ｎ 等ｒ 刀 研究恩度联合顺铂用于 卵巢
客观有效率为 （ Ｉ ）３ ５ ％，疾病控制率 ７ ０ ％，中位肿瘤进展 时
系统受损 ， 影响氧气和 药物输送 到实体瘤 内，降低放 化疗效果 。
间 （ ｍＴ Ｔ Ｐ ）１ ９ ８ ｄ ，中位生存 时间 （ Ｍｓ Ｔ ）２ １ ９ ０ ｄ ，１ 年 生存率
８ １ ． ８ ％，并无 明显增加不 良反应【 ｌ 。
血管 正常化和过度 血管退化间找到一个平衡 ，是否存在最优 的
三 、恩度在消化道恶性肿瘤方面的研究及应用
我 国是食 管癌高发国家，尤其是北方地区发病率较高 ，可 能与该地 区喜食腌 制食品有关。早期食管癌根治手术和放疗可 取得满意效果 ，但 晚期患者治疗效果欠佳 ，抗血管生成为晚期 食管癌患者提供全新 治疗方案 。何本夫等［ １ ６ ］ 研究 ，恩度 能抑制 Ｅ ｃ ａ 。 １ ０ ９和人脐静脉内皮细胞 （ ⅣＥ ｃ）的增殖 ，并有效抑制 食管癌移植瘤的生长 ；与紫杉醇＋ｌ ｔ ￣ ｌ 铂 （ Ｔ Ｐ ）联合 能明显抑制 食管癌细胞及移植瘤 的生长 ， 优 于单独应 用 Ｔ ｐ组【 。 张聪等ｔ Ｂ ］ 分析 了 ４ ５例食管癌 患者采用恩度静滴联合放疗后血清 ＶＥ Ｇ Ｆ 水平变化，结果联合治疗组患者血清 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ水平 明显 降低 ，得 出恩度对食管癌放疗具有增敏作用 的结论。
到抑制和 治疗 肿瘤 目的，即著名的 “ 饿死肿瘤疗法 ”理论 ，开
辟 了抗血 管形成治疗恶 性肿瘤的新纪元 。恩度 是我 国学者 自 主 研发 的抗 血管生成类药物 ，具有广谱的抗肿 瘤作用 ，与常规化
疗药物联 合应 用可提高 治疗 效果。现就恩度对各 种恶性肿瘤 的 治疗效果及作用机 制进行总结 ，综述如下 。
一
、
恩度及 其抗肿瘤血管生成机制
恩度通过抑制血 管内皮细胞切断肿瘤细胞的血液供应并诱
导其凋亡 ，从而抑制肿瘤 生长 、浸 润和 转移，延长患者生存 时 间［ １ ０ 】 。与化 疗药物联 合用 于 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ患者 ，不仅提 高疗 效，且 ５
年生存率显著提 高，同时减少化疗药物用量降低副作用 ，已被
・
综述 ・
重组人血管 内皮抑制素注射液治疗恶性肿瘤的 作用机制及临床研 究进展
马春 燕 王振 国
有近 １ ４ ０万患者死于肺癌【 ，其中非小细胞肺癌 （ ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ）占
美国癌症协会统计恶性肿瘤位居人类疾病死亡原因之 ， 绝 大多数肿 瘤被 确诊 时已失去 手术机会或术后 复发 ，５年生存率 较低 。１ ９ ７ １年美 国 Ｆ ｏ ｌ ｋ ｍａ ｎ ｔ 】 率先提 出了肿瘤生长依赖血管形
同天然 的血管 内皮抑制素相 比，恩度在 Ｎ端添加 了 ９个氨 基酸序列 ，使得半衰期延长，生物清 ｆ 生和药物稳定性明显提高ｐ Ｊ ，
是一 种 具有靶 向性和 非细胞 毒性 等特 点 的广谱 血管 生成 抑制 剂 。其 作用机制 ：影 响血管 内皮因子传导通 路和 蛋 白水解酶 的
活性 ；对 内皮细胞迁移 产生影响 ；诱导 内皮 细胞凋亡 ；调节 细 胞 的生长周期 以及 下调 处于生长期 的内皮 细胞的许多基 因或其 表达产物［ ４ １ 。 理论 上，抗肿瘤血 管生成可 以 “ 饿死 ”肿瘤 ，但过度抗肿 瘤微血 管生成反而会加 重肿瘤微环境 的低氧 状态 ，导致微血 管
药物 。
纳入晚期 非小细胞肺癌 的一线用 药。恩度与放射疗法相结合 ， 能够更好地抑制裸 鼠体 内肿瘤病灶生长 ，增加放疗效果【 ｌ ｌ Ｊ ；在 肿瘤微血管趋于 正常化 时再给予化疗药物可增加肿瘤局部药物 浓度 ，治疗效果最佳【 ｌ ２ 】 。一项有关恩度联合长春瑞滨和顺铂化 疗方案治疗 ４ ９ ３例 晚期非小细胞肺癌 的研究显示 ，肿瘤抑制 总
为此 Ｊ ａ ｉ ｎ等【 】 提出了抗血管生成治疗的新概念—— “ 肿瘤血管
正常 化 ”，此观 点与传 统的对抗血管生成 药物作用机制 明显不 同：即抗血管 生成 药物 可 以使 因肿瘤血 管新生导致 的扭 曲异 常 趋于 正常化 。 “ 正 常化 ”的血管可使血 管数 量减 少 ，间质压 力 降低 ，能够更有效 的将 氧和药物输送到肿瘤 细胞 。但是如何在
重组人血 管内皮抑 制素注射液 （ ｒ ｈ － Ｅ ｎ ｄ ｏ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｎ ，恩度 ）是 山
东先 声麦 得津 生物制药有 限公司研发 的世界 上首例血管 内皮抑
制素抗肿瘤新 药，２ ０ ０ ６年 至 ２ ０ ０ ８年连续三年被收入 ＮＣ Ｃ Ｎ 临
床 实践 指南 （ 中国版 ） ，作 为晚 期非 小细胞 肺癌 的一线 治疗
有效率为 ＂ ３ ５ ． ４ ％，与对 照组 （ １ ９ ． ５ ％） 相 比差异有显著性［ 。另
有恩度 ＋吉西他滨方案治疗晚期 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 在提 高有 效率 、延长 无疾病进展时间 同时 ，副反应无 明显增加【 ｌ ４ Ｊ 。郑 鑫等观察 了 ２ Ｏ 例晚期 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 患者采用恩度联合不 同化疗方案 的治疗效果 ，
肺 癌总数 ８ ０ ％左右［ ９ １ 。ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ恶性程度高 、易复发转移 、５年 生存率低于 １ ５ ％。早期 患者 以手术为主 ，但众 多患者被确诊治 疗 时 已为晚期或复发。 目前，国内晚期 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 的治疗 以铂类 为基础用药 ，紫杉醇 （ 多西紫杉 醇），吉西他滨 ，长春瑞滨联 合化疗为主 ，但治疗效果经常不理想，生存期短，副作用明显 。 因此 ，寻找 高效 、安全 的化疗方案 亟待解决 。近 年来 ，有关恩 度用于恶性肿瘤的研 究较 多，其在 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 方面 的治疗效果得 到 了肯定。 ，
给药 时间和给 药剂量 ，就 有 了 “ 时 间窗［ ６ １ ”的设想 ，即在此 窗
口内二者达 到最佳的平衡 。 Ｘ ｉ ｎ 等ｒ 刀 研究恩度联合顺铂用于 卵巢
客观有效率为 （ Ｉ ）３ ５ ％，疾病控制率 ７ ０ ％，中位肿瘤进展 时
系统受损 ， 影响氧气和 药物输送 到实体瘤 内，降低放 化疗效果 。
间 （ ｍＴ Ｔ Ｐ ）１ ９ ８ ｄ ，中位生存 时间 （ Ｍｓ Ｔ ）２ １ ９ ０ ｄ ，１ 年 生存率
８ １ ． ８ ％，并无 明显增加不 良反应【 ｌ 。
血管 正常化和过度 血管退化间找到一个平衡 ，是否存在最优 的
三 、恩度在消化道恶性肿瘤方面的研究及应用
我 国是食 管癌高发国家，尤其是北方地区发病率较高 ，可 能与该地 区喜食腌 制食品有关。早期食管癌根治手术和放疗可 取得满意效果 ，但 晚期患者治疗效果欠佳 ，抗血管生成为晚期 食管癌患者提供全新 治疗方案 。何本夫等［ １ ６ ］ 研究 ，恩度 能抑制 Ｅ ｃ ａ 。 １ ０ ９和人脐静脉内皮细胞 （ ⅣＥ ｃ）的增殖 ，并有效抑制 食管癌移植瘤的生长 ；与紫杉醇＋ｌ ｔ ￣ ｌ 铂 （ Ｔ Ｐ ）联合 能明显抑制 食管癌细胞及移植瘤 的生长 ， 优 于单独应 用 Ｔ ｐ组【 。 张聪等ｔ Ｂ ］ 分析 了 ４ ５例食管癌 患者采用恩度静滴联合放疗后血清 ＶＥ Ｇ Ｆ 水平变化，结果联合治疗组患者血清 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ水平 明显 降低 ，得 出恩度对食管癌放疗具有增敏作用 的结论。
到抑制和 治疗 肿瘤 目的，即著名的 “ 饿死肿瘤疗法 ”理论 ，开
辟 了抗血 管形成治疗恶 性肿瘤的新纪元 。恩度 是我 国学者 自 主 研发 的抗 血管生成类药物 ，具有广谱的抗肿 瘤作用 ，与常规化
疗药物联 合应 用可提高 治疗 效果。现就恩度对各 种恶性肿瘤 的 治疗效果及作用机 制进行总结 ，综述如下 。
一
、
恩度及 其抗肿瘤血管生成机制
恩度通过抑制血 管内皮细胞切断肿瘤细胞的血液供应并诱
导其凋亡 ，从而抑制肿瘤 生长 、浸 润和 转移，延长患者生存 时 间［ １ ０ 】 。与化 疗药物联 合用 于 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ患者 ，不仅提 高疗 效，且 ５
年生存率显著提 高，同时减少化疗药物用量降低副作用 ，已被
・
综述 ・
重组人血管 内皮抑制素注射液治疗恶性肿瘤的 作用机制及临床研 究进展
马春 燕 王振 国
有近 １ ４ ０万患者死于肺癌【 ，其中非小细胞肺癌 （ ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ）占
美国癌症协会统计恶性肿瘤位居人类疾病死亡原因之 ， 绝 大多数肿 瘤被 确诊 时已失去 手术机会或术后 复发 ，５年生存率 较低 。１ ９ ７ １年美 国 Ｆ ｏ ｌ ｋ ｍａ ｎ ｔ 】 率先提 出了肿瘤生长依赖血管形
同天然 的血管 内皮抑制素相 比，恩度在 Ｎ端添加 了 ９个氨 基酸序列 ，使得半衰期延长，生物清 ｆ 生和药物稳定性明显提高ｐ Ｊ ，
是一 种 具有靶 向性和 非细胞 毒性 等特 点 的广谱 血管 生成 抑制 剂 。其 作用机制 ：影 响血管 内皮因子传导通 路和 蛋 白水解酶 的
活性 ；对 内皮细胞迁移 产生影响 ；诱导 内皮 细胞凋亡 ；调节 细 胞 的生长周期 以及 下调 处于生长期 的内皮 细胞的许多基 因或其 表达产物［ ４ １ 。 理论 上，抗肿瘤血 管生成可 以 “ 饿死 ”肿瘤 ，但过度抗肿 瘤微血 管生成反而会加 重肿瘤微环境 的低氧 状态 ，导致微血 管
药物 。
纳入晚期 非小细胞肺癌 的一线用 药。恩度与放射疗法相结合 ， 能够更好地抑制裸 鼠体 内肿瘤病灶生长 ，增加放疗效果【 ｌ ｌ Ｊ ；在 肿瘤微血管趋于 正常化 时再给予化疗药物可增加肿瘤局部药物 浓度 ，治疗效果最佳【 ｌ ２ 】 。一项有关恩度联合长春瑞滨和顺铂化 疗方案治疗 ４ ９ ３例 晚期非小细胞肺癌 的研究显示 ，肿瘤抑制 总
为此 Ｊ ａ ｉ ｎ等【 】 提出了抗血管生成治疗的新概念—— “ 肿瘤血管
正常 化 ”，此观 点与传 统的对抗血管生成 药物作用机制 明显不 同：即抗血管 生成 药物 可 以使 因肿瘤血 管新生导致 的扭 曲异 常 趋于 正常化 。 “ 正 常化 ”的血管可使血 管数 量减 少 ，间质压 力 降低 ，能够更有效 的将 氧和药物输送到肿瘤 细胞 。但是如何在
重组人血 管内皮抑 制素注射液 （ ｒ ｈ － Ｅ ｎ ｄ ｏ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｎ ，恩度 ）是 山
东先 声麦 得津 生物制药有 限公司研发 的世界 上首例血管 内皮抑
制素抗肿瘤新 药，２ ０ ０ ６年 至 ２ ０ ０ ８年连续三年被收入 ＮＣ Ｃ Ｎ 临
床 实践 指南 （ 中国版 ） ，作 为晚 期非 小细胞 肺癌 的一线 治疗
有效率为 ＂ ３ ５ ． ４ ％，与对 照组 （ １ ９ ． ５ ％） 相 比差异有显著性［ 。另
有恩度 ＋吉西他滨方案治疗晚期 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 在提 高有 效率 、延长 无疾病进展时间 同时 ，副反应无 明显增加【 ｌ ４ Ｊ 。郑 鑫等观察 了 ２ Ｏ 例晚期 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 患者采用恩度联合不 同化疗方案 的治疗效果 ，