(临床肝胆病杂志)肿瘤抗体治疗的现状与发展趋势

肿瘤抗体治疗的现状与发展趋势

徐增辉，钱其军

(中国人民解放军第二军医大学 东方肝胆外科医院基因与病毒治疗实验室，上海 200438)

1 抗体研究历史回顾

1891年德国科学家Paul Ehrlich 在他的《自体免疫的实验研究》手稿中首次提出了抗体的概念，并用侧链理论(side -chain theory)描述了抗原-抗体相互作用的机制，认为抗体是可以用作治疗的神奇子弹(magic bullet)。自此，抗体研究得到了人们的广泛关注[1]。1962年，Edelman 和Porter 揭示了抗体的化学结构，1976年至1980年，Susumu Tonegawa 进一步阐明了抗体多样性的遗传机制[1]。然而，抗体概念提出后的很长一段时间内研究进展一直比较缓慢，主要由于获得抗体十分困难，直到1975年Jerne ，KÖhler 和Milstein 发展了杂交瘤技术[2]，使得人们能够获得足够的单抗用于研究和治疗。11年后的1986年，第一个鼠源性全长单抗——抗CD 3单抗被批准用于治疗急性器官排斥反应[1]。

然而由于抗CD 3单抗为鼠源性单抗，在人体内会产生急剧免疫反应，限制了其进一步应用。早在1984年，

收稿日期：2011-03-08

基金项目：国家杰出青年科学基金(30925037)；

上海市优秀学科带头人A计划(10XD1406500) 作者简介：徐增辉(1983-)，男，在读博士研究生。通信作者：钱其军，E-mail: qianqj@

摘要：单克隆抗体在过去的30多年里经历了快速的发展，从杂交瘤技术的建立起，科学家先后研发出鼠源性、嵌合型、人源化以及全人化抗体技术。目前FDA 批准上市的30个抗体中有10个用于肿瘤治疗，抗体治疗也被认为是肿瘤治疗最有效的方法之一。抗体偶联小分子、化疗药物等也成为人们的研究重点，他们展现出比单个治疗更为有效的临床反应。然而，肿瘤治疗抗体仍然存在着体内半衰期短、杀伤作用不够、难以渗透实体瘤、治疗靶点少、治疗成本高等问题。未来抗体研究的重点将是研制低免疫原性、高亲和性、多效价多克隆、更稳定和低成本的抗体。

关键词：抗体，肿瘤

中图分类号：R730.51 文献标识码：A 文章编号：1001-5256（2011）04-0351-06

Current state and development tendency of tumor therapeutic antibody

XU Zeng-hui, QIAN Qi-jun. (Laboratory of Gene and Viral Therapy, Eastern Hepatobiliary Surgical Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200438, China)

Abstract: Monoclonal antibody had achieved huge development in the past thirty years, ranging from hybridoma technology to mouse-derived, mouse/human chimeric, humanized and fully human antibody production technology. So far, thirty monoclonal antibodies have been proved by FDA including ten tumor therapeutic antibodies, and monoclonal antibody has been recognized as one of the most potent therapeutic drugs for tumor. Antibody-drugs conjugated with small molecule, chemotherapeutic drug and so on, which are demonstrated to be more efficient than single drug, have also been the hot spot of antibody research. However, current tumor therapeutic antibodies still have drawbacks including short half-life, unsatisfactory therapeutic potency, solid tumor penetrating difficulty, seldom therapeutic targets and high producing costs to overcome. Future antibody research would focus on these kind of antibodies with lower immunogenicity, higher affinity, multivalent or polyclonal, longer duration and lower costs.Key words : antibodies; neoplasm

Morrison 首次描述了嵌合抗体的概念。1986年，Jones 等人又提出抗体人源化概念，随后，1994年Green 和Lonberg 同时描述了用含有人免疫球蛋白基因的小鼠生产人源化抗体的方法。1990年，McCafferty 和其同事则描述了用噬菌体展示技术生产全人化抗体的方法。这些嵌合型、人源化以及全人化抗体概念和技术的发展，使得抗体治疗技术逐渐成熟，促进了抗体药物的广泛应用[3]。

嵌合抗体概念提出10年后，1994年，第一个嵌合Fab 抗体abciximab(糖蛋白Ⅱβ特异性Fab)诞生。1997年，第一个全长嵌合型抗体rituximab(CD 20特异性)研制成功。同年，首个人源化抗体daclizumab(CD 25特异性)诞生，距人源化抗体概念提出11年。2002年，首个全人化抗体adalimumab(TNF 特异性)上市，距离描述用噬菌体展示技术生产全人源化抗体12年[3]。

上述抗体概念的提出以及相应抗体的诞生，标志着抗体技术的不断进步和对抗体认识的不断加深，也使得抗体药物市场呈现一片大好。除了上述标志性抗体产品外，还有双特异性抗体、抗体偶联药物等其他抗体的面世。1995年，德国批准了针对EPCAM 的单抗edrecolomab ，目前该抗体由于缺乏疗效而被撤回。