15q11-13谱系病

围产史、既往史
34周早产，出生体重2kg 1岁左右疫苗接种后抽搐1次，全面性发作
生长发育史里程碑 如前述 家族史 (-)
查体
T 37℃，P 102次/分，R 24次/分，WT 22kg 一般情况好，呼吸规则，卡疤（+），双侧瞳孔正圆等大，直径约
2mm，对光反射灵敏。咽充血，颈软，双肺呼吸音清，心音有力， 律齐，未闻及杂音。腹平软，肝脾未触及，四肢末梢暖，脉搏有力
父源性单亲二倍体（UPD）：8% 基因印迹异常（7%） UBE3A基因缺失（ loss of function mutation）：11%，与PWS不同
的是本病是单基因遗传病
Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscoll DJ. Prader-Willi syndrome. Genet Med. 2012; 14:10–26. [PubMed: 22237428]
an imprinting defect that causes paternal 15q11-q13 to behave as
though it were inherited from the mother
未见报道基因点突变导致PWS
Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscoll DJ. Prader-Willi syndrome. Genet Med. 2012;
NSE 步态不稳
头颅MRI （-） 脑电图
1、左中央，双侧枕区棘波、棘慢波发放
血常规
无明显异常
生化 及代谢 未见明显异常
腰穿 压力200mmHg、脑脊液常规生化无异常
诊断思路
定向？ 定位？ 定性？
病因？
进一步处理，治疗，辅查？
？？
诊断思路
定性诊断：决定病变的性质和病因，即病因诊断
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染色体：
Prader willi and Angelman syndrome
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Angelman syndrome (AS) 天使人综合征/快乐木偶综合征
疾病简介
临床特征
遗传机制
诊断流程及方法
治疗，预后、预防
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前是具有特征性的，主要导致三个疾病：AS、PWS 及Dup15综合征
一些可治疗方法可能会改善患者症状（特别是激素替
代治疗），提高患者生活质量
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Genomic imprinting
Is the epigenetic phenomenon by which certain
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不明原因
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大片段缺失
基因突变
父源性二倍体
印迹异常
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2、单亲二体（ uniparental disomy ，UPD )


仅存在于2-8% 的病例中
患者的两条15 号染色体均正常，但两条15 号染色体均来自父亲, 即父亲单亲二体(UPD)

Robinson等对其机制进行了研究，认为大多数是由于形成合子后 的错误导致， 也有的病例是由于减数分裂时不分离所致
性慢波
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15
出院后随访
出院不足2周 患儿惊跳进行性加重，表现为全身突然抖动一下
，多不伴摔倒，发作间期一般情况好，不伴发热，呕吐及意识
障碍
查体：间断发作，欢快面容，步态不稳，余同前 脑电图：监测到频繁肌阵挛发作，伴不典型失礼，后头部游走
性慢波
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诊断思路
父源 表达 母源
Prader-Willi综合征（PWS）： 隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合 征 肌张力减退-智力减退-性腺功 能减退与肥胖综合征
PWS产生的遗传机制
父源性异常（15q11-13）
印迹区的缺失：70%
母源性单亲二倍体（UPD）：25%
基因印迹异常（<5%）--less than 5% of individuals with PWS have
癫痫，多种发作形式，可增加SUDEP的风险，部分患者没有癫

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自闭症
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15q Dup综合征
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源自文库
疾病简介
临床特征
遗传机制
诊断流程及方法
治疗，预后、预防
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诊断策略
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疾病简介
临床特征
遗传机制
诊断流程及方法
14:10–26. [PubMed: 22237428]
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临床表现


15q Dup综合征
可有2者共有的表现，即便是基因相同的患者，其他上述症状严重程度、
差异性较大：
中枢性几张力低下（～100%）
发育迟缓、智力障碍 惊厥发作（60%） 一般5岁前，婴儿痉挛症 痫发作，EEG正常 LGS，难治性
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不明原因
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大片段缺失
基因突变
父源性二倍体
印迹异常
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3、基因印迹异常

见于约5-7%患者中
没有缺失或UPD，但有15号染色体的异常甲基化 ，提示存在印记
缺陷

Buiting等发现在15q11-13 中存在印迹中心（imprinting
centre ，IC)，通过顺式作用元件调节染色体结构、DNA甲基化及
严重发育迟缓 语言障碍 不能或仅能说少量词语


接受非言语交往的能力较言语交往的能力强
活动或平衡障碍 通常步态不稳或四肢振颤
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临床表现
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常见表现（超过80%）

临床表现
癫痫发作


头围生长延迟、不对称（通常导致小头畸形 ）

通常3岁前开始 脑电图特征
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疾病简介
临床特征
遗传机制
诊断流程及方法
治疗，预后、预防
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AS简介
Angelman综合征（简称A综合征，AS）又叫快乐木
偶综合征，由英国儿科医师Harry Angelman于
1965年发现
是一种神经发育性疾病 在白人中发病率为1/10000-1/40000，国内该病的
基因表达

IC有两部分结构，一部分负责在配子形成时将父源印迹转化为母源
印迹，另一部分负责母源转化为父源
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不明原因
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大片段缺失
基因突变
父源性二倍体
印迹异常
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4、基因突变
突变发生在10-20%的患者中，是编码泛素蛋 白连接酶的UBE3A基
因突变
多数突变是新发生的，J Clayton-Smith等报道约20%患者的母亲带
治疗，预后、预防
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治疗与预后
治疗
康复，特殊教育 对症治疗
预后
与并发症有关
与病因有关
预防
基因突变要作产前咨询 染色体缺失再发风险低
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总结
15q11-13包含数个受基因印迹调控的基因，影响智
力运动发育
尽管很多原因可导致此区的异常，但是异常的结果目
定性
感染性？
代谢性？
中毒？血管？
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出院后随访
出院不足2周 患儿惊跳进行性加重，表现为全身突然抖动一下
，多不伴摔倒，发作间期一般情况好，不伴发热，呕吐及意识
障碍
查体：间断发作，欢快面容，步态不稳，余同前 脑电图：监测到频繁肌阵挛发作，伴不典型失神，后头部游走
34
Angelman综合征的遗传机制
1、缺失


最常见的遗传机制是15q11-13缺失
见于70-75%的患者，多数缺失大小相似，约4Mb，且断裂点相同 多数缺失是新发生的 ，是母源性15q11-13缺失
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母源性异常（15q11.2-13）
缺失：74%
AS产生的遗传机制
15q11-13相关疾病
（AS、PWS、15qDup syndrome）
遵义医学院附属医院/贵州省儿童医院
— 田茂强 2016-06
2016年10月26日星期三
2
2016年10月26日星期三
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2016年10月26日星期三
4
2016年10月26日星期三
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病情特点总结
肖** 女 3岁1月 慢性发作性病程，急性加重 主因“自幼发育落后，发热惊跳半天、抽搐1次
急性病程 血管性、感染性、代谢、中毒、外伤性
亚急性起病 免疫性炎症、感染炎症
慢性病程：脱髓鞘性、变性
进展性：感染、代谢性 静止性、脑瘫、染色体异常、发育异常，继发性损伤等
治疗? 进一步检查?
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症状定位
发热 惊跳 惊厥发作
定位
中枢神经系统（CNS）
皮层？脑干？
伴有大量慢棘波和三相波 游走性慢波 后头部著
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J Clayton-Smith,2003
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J Clayton-Smith,2003
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疾病简介
临床特征
遗传机制
诊断流程及方法
治疗，预后、预防
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发病率未见统计
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疾病简介
临床特征
遗传机制
诊断流程及方法
治疗，预后、预防
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临床表现
一致表现（100%）

行为特征：频繁大笑；明显的兴奋动作；易激惹，常伴有手扑翼样运动
；多动；注意力仅能短暂集中（是诊断Angelman综合征的最有用的标 志）

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mother is expressed（如果来源于父亲的基因被印迹，则
定性？
病因？
进一步处理，治疗，辅查？
？？
诊断思路
癫痫
肌阵挛发作、不典型失神发作、综合征？ 病因：先天性？后天获得性？
代谢性（ metabolic）
遗传性 （ genetic）
结构性(stracture)
先天性
后天性
不明原因(unknown) 感染性(infectious) 免疫性(immunity)
诊断思路
癫痫
肌阵挛发作、不典型失神发作、综合征？ 病因：先天性？后天获得性？ 发育落后，但整体是进步病程
脑瘫（围生期损伤）
获得性非进行性病灶（脑炎后、外伤、出血后） 染色体病、部分基因突变
进一步处理，治疗，辅查
治疗：VPA 进一步查染色体微缺失
治疗后随访
患儿肌阵挛发作明显减少，每日2-3次 染色体：
genes are expressed in a parent-of-origin-specific
manner（是一种不依赖孟德尔遗传规律的遗传现象，是一
种亲源性的特殊基因表达方式）
If the allele inherited from the father is imprinted,
it is thereby silenced, and only the allele from the 沉默，仅遗传于母亲的基因表达）
编码区约2. 6kb，从8号到16号外显子 已发现9号和16号外显子的点突变，而16号外显子含有高度保守的
HECT区域，许多已报道的突变都位于HECT区域
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Yong-hui Jiang,1999
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Prader-Willi（PWS）综合征与AS的遗传特征
有相同的突变
但也有报道称，某些家系中有多个患儿的母亲，其UBE3A基因检测结
果是阴性的
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不明原因
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大片段缺失
基因突变
父源性二倍体
印迹异常
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UBE3A 基因定位在AS 所在的15q11-13 区域，它至少含有16 个外
显子，覆盖的基因组约120kb
”入院
临床表现
自幼发育落后
运动：6月不能独坐，至今3岁独走不稳，摇晃 认知：至今不会说话，仅能发叠音（双音），可以动作表达诉求
发热，惊跳 体温最高38.6度，伴频繁惊跳，呕吐2次，非喷射性 惊厥发作 全面性发作，持续约10分钟，镇静后缓解
治疗
1岁至今诊断中枢协调障碍，康复治疗至今 本次予头孢、炎琥宁等治疗