路易体痴呆

路易体痴呆【病因及发病机制】现已发现两个基因可能与路易体形成有关：一个是α-synu-clein基因，该基因突变可致帕金森病，基因产物α-synuelein既是路易体的成分，也是老年斑的成分；另一个是细胞色素氧化酶P450同功酶CYP2D6等位基因，CYP2D6基因突变是脑干和皮质路易体形成的危险因素。

载脂蛋白￡4基因(APOE￡4)也可能是LBD 的危险因素。

少数LBD患者也有APP基因突变。

【病理及生化】皮质路易体是一种嗜伊红染色包涵体，与帕金森病(PD)的脑干路易体不能区分， LBD与AD的病理变化既有相似之处，也有不同之处。

LBD也有SP和神经元纤维缠结(NFT)，但LBD的SP显示出是一种病理性衰老，因老年斑中没有tau蛋白免疫反应炎性成分，SP的多少与皮质路易体密切相关。

有大约50％的LBD病人有NFT和神经元网线，但LBD的NFT多不损及海马，而AD病人的海马几乎都严重损害。

LBD的病理变化特点有：除皮质下神经核中大量存在Lewy体外，大脑皮质也广泛存在，特别是扣带回、岛叶和海马旁皮质数量最多；皮质Lewy体主要见皮质内层中的中小锥体细胞中，海马中几乎没有Lewy体形成；大脑皮质的SP为非炎性老年斑，NFT不累及海马。

LBD的神经生化改变与其组织病理损害有关。

黑质纹状体损害致豆状核多巴胺(DA)下降，前脑Meynert 神经核受损致皮质胆碱乙酰基转移酶(CHAT)和乙酰胆碱(Ach)下降。

ChAT的下降水平甚至比AD严重，但海马区除外，因LBD的海马常可免遭损害。

有幻觉的病人比没有幻觉的病人的胆碱能递质系统损害更严重，但没有幻觉的病人的5-羟色胺(5-HT)能递质系统损害更严重。

这种神经生化缺陷的不同对药物治疗来说可能具有一定的价值。

【临床表现】LBD的典型病程为缓慢进展。

在疾病的早期，大部分病例的认知功能为颞顶叶型，表现为记忆、语言和视觉空间技能损害，与AD的表现相似。

从神经心理测验来看，LBD早期的认知损害与AD还是有一些不同：①LBD早期可以没有记忆障碍或仅有回忆障碍，而AD表现为识记和存贮障碍。

用简单的床边记忆测验就可反映出LBD的回忆困难，例如，让病人回忆一组词汇，病人可能在听完一遍后一个词汇也回忆不起来，但经过提示后，有时可完全正确地回忆所有词汇，这与额颞叶痴呆病人的表现颇为相似；②LBD病人的额叶功能紊乱的表现比AD病人更突出。

LBD病人的Wisconsin卡片分类测验和连线测验成绩比AD病人差，这两个测验主要反映额叶功能或执行功能。

LBD病人的脱抑制症状淡漠也比AD病人严重，注意力容易分散，内省力比较差；③LBD早期的视觉空间技能损害比AD严重，从积木测验、画钟测验和描图测验可反映出来。

LBD认知功能损害的最重要的特点是认知损害程度的波动性。

虽然所有痴呆病人的认知症状都可能有些波动，例如病人晚上的认知障碍可能严重些，焦虑紧张或环境改变时认知功能要差些，但是LBD的认知功能波动比较严重，不能以心理、环境等因素加以解释。

在疾病早期，病人的认知功能在正常与异常之间波动，觉醒状态和注意力的波动使病人时而模糊时而清醒。

在中度痴呆时，病人可能有几天显得比较清楚，有几天显得模糊。

有些病人的认知功能在数分钟或数小时内都有不同，类似于癫痫发作，但没有相应的脑电变化。

极少数病人的这种认知功能波动要经数周或数月的时间才能体现出来。

LBD认知功能的波动性是临床诊断的重要依据。

视幻觉是LBD的重要临床表现之一。

大部分LBD病人都有真性视幻觉，幻觉形象往往鲜明生动。

幻觉对象多为病人熟悉的人物或动物，这些视觉形象常常是活动的、会说话或发出声音的，偶尔，幻觉形象有扭曲变形。

视力不良的病人，视幻觉似乎更常见，而视力改善后，幻觉有时会有改善。

有些病人出现视错觉。

病人对视幻觉多无自知力。

有视幻觉的病人中，约有半数的病人伴有妄想，通常是被害妄想。

幻听多伴随于视幻觉，幻听的内容多不清晰。

其他感官的幻觉非常少见。

80％左右的LBD病人有持续性视幻觉，是临床诊断的重要指标。

视幻觉在其他痴呆病人中相对较少见。

AD病人的视幻觉通常是短暂性的，而且对病人的情感和行为的影响相对较少。

LBD的另一个诊断特点是同时伴有帕金森综合征。

LBD的首发症状一般是认知症状，同时伴有很轻微的运动症状，比如肌张力略高，动作迟缓一些，典型的静止性震颤并不常见。

LBD的帕金森症状极少呈单侧性或不对称。

LBD的帕金森症状随着病情的进展而加重，是晚期病人社会和生活功能障碍的主要原因。

这些症状使病人活动受限，容易跌倒和进食困难。

几乎所有的痴呆病人在晚期都可以出现帕金森综合征，但在早期极少出现。

早期出现帕金森症状也是诊断LBD的重要依据。

有些LBD病人可出现肌阵挛、舞蹈样动作等运动异常。

LBD病人较多出现晕厥，可能与自主神经功能紊乱有关。

【辅助检查】结构性影像学检查如CT、MRI可见弥漫性脑萎缩，偶尔可见额叶萎缩较明显。

极少数病人有皮质下信号异常，据认为与白质退行性变有关。

这种异常信号很难与血管性病变所致的白质稀疏鉴别，故有时可能将LBD 诊断为血管性痴呆。

脑电图检查可有异常，但无特异性，有时对主要表现为精神症状的病人有鉴别诊断意义，因EEG可能提示病人存在脑器质性病变。

功能性影像学检查也有辅助诊断价值，F-DG PET检查除发现颞、顶、额叶糖代谢降低外，偶尔可发现枕叶糖代谢降低，这在其他痴呆比较少见。

LBD枕叶糖代谢降低可能与视幻觉有关。

【诊断】LBD的确诊有赖于尸解的病理诊断。

临床诊断主要根据临床症状特点。

20世纪90年代，英国的一些学者相继提出了临床诊断标准。

1996年，McKeith等报道了一个国际研究小组根据既往标准修改的诊断标准，该标准的主要内容如下：①进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功能；②认知功能以注意、额叶功能和视觉空间技能损害最明显。

疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记忆障碍越来越明显；③如果同时具备以下三个特点之二则诊断为可能的LBD，如只具备一个，则诊断为可考虑的LBD：认知功能波动、视幻觉、帕金森症状群；④排除能解释临床表现的其他器质性疾病，如中风、其他脑器质性病变等。

另外，下列表现的存在支持LBD的诊断：反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失、对抗精神病药敏感、系统性妄想和其他感官的幻觉。

上述LBD诊断标准的效度尚有待于进一步验证。

有一项小样本的研究显示，对将按上述标准进行临床诊断的病例进行尸解，结果该标准的敏感度为75％，特异度为79％，因此，LBD的临床诊断的准确性还不是很高。

【鉴别诊断】LBD临床诊断的特异度和敏感度相对较低，还存在许多鉴别诊断问题，其中最主要的是与帕金森病性痴呆和AD鉴别：1.帕金森病痴呆PD被称为原发性路易体病，约有1/3的PD伴痴呆，特别是在PD的晚期。

黑质和其他脑干神经核中出现路易体是PD的典型病理特征。

当初发现路易体这种包涵体时就有人推测，PD痴呆是由于脑干的路易体扩散致脑皮质所致。

后来的研究确实证明，PD病人的皮质中有路易体，而且路易体的多少与PD 痴呆密切相关，皮质路易体越多，痴呆越重。

LBD与PD痴呆的临床鉴别确实存在一定困难，从临床表现看LBD 与PD痴呆非常相似。

鉴别的关键在于是否在早期认知功能损害的同时，伴有PD症状群。

视幻觉和认知功能的波动性的鉴别作用要根据具体情况来确定。

PD病人在抗PD药物治疗过程中，常可出现视幻觉、妄想等精神病性症状，如果幻觉、妄想确与药物有关，则LBD的可能性小。

PD由于运动症状使认知功能测验成绩和社会生活功能都可受到影响。

药物治疗后PD症状改善，认知功能和社会功能也会改善，故PD痴呆也可以表现出认知功能的波动性，所以在鉴别诊断时应加以注意。

如果在痴呆出现前，锥体外系症状已超过一年，则PD痴呆的可能性大。

总而言之，PD 和LBD到底是一个病还是两种病，目前仍有许多争议。

有人称它们为谱系疾病(spectrum of diseases)，即这两个病本质上可能是同一疾病，只不过病变影响的脑区和影响的程度有差异而已。

2.AD 在疾病的晚期，AD与LBD的表现相似，很难加以鉴别。

在疾病的早期或中期，可以通过认知功能症状、精神病性症状和神经系统症状或体征来加以鉴别。

LBD早期执行功能和视觉空间功能损害非常明显，记忆障碍较轻，同时认知功能的波动性非常突出。

AD病人早期记忆障碍突出，执行功能和视觉空间功能损害相对较轻，认知功能的波动性不明显。

AD病人可有视幻觉，但不如LBD病人的视幻觉鲜明生动，妄想内容也不如LBD病人的妄想那么丰富和系统。

轻中度AD病人一般没有帕金森综合征。

3.血管性痴呆血管性痴呆病人可出现继发性帕金森综合征，其认知功能也具有波动性，但血管性痴呆往往有比较明确的脑血管疾病史，有比较特征性的神经系统症状和体征及脑影像检查异常的表现，故鉴别诊断不是很困难。

【治疗】LBD的治疗原则与其他痴呆相同，主要目的是提高认知功能，解除精神行为症状和改善社会生活能力。

然而，LBD的临床表现有其自身的一些特点，如精神行为症状和锥体外系症状比较突出，往往成为治疗的主要关注点。

针对这两类症状的治疗药物，在药理机制上常有矛盾，有时会给治疗带来一定困难，比如说，抗PD药物常可诱发精神症状，而抗精神病药物又可引起锥体外系反应，因此，在药物的选用上需要权衡利弊。

对于PD症状的治疗可选用复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂等药物治疗，但要注意剂量调节。

对于幻觉、妄想等精神病性症状的治疗，可选用锥体外系不良反应比较小的药物，经典的抗精神病药可选用奋乃静、舒必利等。

新型非典型抗精神病药可选用维思通、奥氮平、喹肽平等，这类药物的锥体外系反应更少，适用于LBD 的精神症状的治疗。

非典型抗精神病药氯氮平也极少产生锥体外系不良反应，但可引起白细胞减少或缺乏，而且抗胆碱能作用和镇静作用比较强，可加重或诱发意识模糊和跌倒，故应谨慎使用。

即便是抗PD药物诱发或加重的精神症状，用抗精神病药治疗都能有效地控制，而且在抗精神病药治疗时不必停用抗PD药(有时可能要减少剂量)。

这一治疗方法的改进显著地提高了治疗效果。

LBD认知功能的治疗研究，目前还主要限于案例报道。

由于主要的诊断分类系统都没有LBD的诊断标准，事实上治疗AD认知功能的药物实验都将LBD病人纳入研究对象。

据报道，目前疗效比较肯定的对症治疗药物如胆碱脂酶抑制剂对LBD的认知症状有一定疗效，因为LBD病人也存在明显的胆碱能缺陷。

有关LBD的认知功能治疗效果尚有待于双盲随机对照研究来证实。

路易体痴呆的治疗治疗原则与AD类似，下述药物可改善某些症状。

1.胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(安理申)、利凡斯的明(艾斯能)等可改善皮质认知功能及行为障碍，亦可用神经细胞活化剂及改善脑循环的药物等。

2.多巴胺类如左旋多巴/苄丝肼(美多巴)、左旋多巴/卡比多巴(帕金宁)，以及多巴胺受体激动药如培高利特(pergolide)等可改善帕金森综合征症状，帕金森综合征的对症治疗中易使谵妄和幻觉加重，应从小剂量起始，慎重加量。