药物中间体及合成_PPT幻灯片
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A、苯酚亚硝化法：苯酚在0～50C 与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝 基苯酚，然后用硫化钠还原得到PAP。该工艺技术成熟，收率可达80％～ 85％。不足之处在于硫化钠进行还原，成本较高。
药物及其中间体的合成
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
对氨基苯酚PAP合成路线 （2）苯酚工艺路线
B、苯酚硝化法：苯酚在0～50C 与硝酸钠和硫酸作用生成对硝基苯酚， 然后用还原得到PAP。该工艺技术成熟，硝化收率较高，邻为硝基物仅对 位的十分之一。不足之处生产过程产生二氧化氮气体，处理较困难。
药物及其中间体的合成
➢ 教学方法：
以典型的药物为例，介绍合成路线分析 详细分析每一路线涉及的中间体的合成方法 对每一涉及的合成反应，结合《精细化工合成理论》进行分 析，指出应用方法、发展方向 突出课堂讨论，课堂检查、课堂总结
➢ 教学目的：
练习思维能力 将合成理论和生产实际相结合
药物及其中间体的合成
对氨基苯酚PAP合成路线 （3）硝基苯工艺路线 硝基苯为大宗化工原料，经过还原重排可以得到对氨基苯酚PAP。是
值得重视的工艺路线。根据还原方法可以分为： A、 铝粉还原法：硝基苯用铝粉在硫酸介质中还原得到羟基苯胺
（苯胲），同时重排成PAP。该法流程短，产品质量较好。副产物氢氧化 铝必须保温过滤，综合回收利用。已经工业化应用。
C、苯酚偶合法：苯酚与苯胺重氮盐酸盐在碱性条件下偶合，生成对 羟基偶氮苯，然后用混酸酸化在在甲醇中用Pd/C催化氢解得到PAP。本法 原料易得，收率较高，可达95％～98％；所耗苯胺可以在氢解后回收套 用；但是采用贵金属催化，成本仍然较高。
药物及其中间体的合成
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
NH2
还原 F e/H C l
NO2 OH
C H 3O H
Pd/C， 1.5~3.0kgf/cm2
还原
重排Fra Baidu bibliotek
NO2
NHOH
苯胲
扑
热
息
OH
痛
合
成
路
线
图
示
药物及其中间体的合成
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
对氨基苯酚PAP合成路线 （1）氯苯出发路线
氯苯出发的路线，必须先经过混酸硝化得到对硝基氯苯，然后再碱 性条件厦水解得到对硝基苯酚钠，酸化得到对硝基苯酚，用铁粉＋盐酸 进行还原得到PAP。该路线合成PAP技术成熟、工艺简单，适合工业化生 产。不足之处在于，原料受染料、农药生产的制约、对硝基氯苯毒性较 大，铁粉还原产生的大量铁泥处理困难。 （2）苯酚工艺路线
➢ 药物的分类
来源：中药或中药提取物、化学药物。 功能：麻醉用药，镇静、催眠、抗癫痫药，精神病治疗药，解热镇痛药， 拟肾上腺素药和抗肾上腺素药，拟胆碱药和抗胆碱药，心血管药，抗组胺药， 磺胺类及相关药，抗病源性微生物药，抗寄生虫病药，抗肿瘤药，抗生素， 维生素和辅酶，激素等。 当然每一类药物中还可以继续细分若干小类。比如中药中可以分植物药、 动物药；精神病药又分抗精神病药、抗忧郁药、抗焦虑药等等。具体可以参 见药物类参考文献。
药物及其中间体的合成
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
简介 扑热息痛，化学名为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基苯酚。英文名为 Acetaminophenol、Paracetamol、Pacetamidophenol。结构如下：
O
CH3CNH
OH
扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末，无臭、味微苦。易溶于 热水和乙醇，溶于丙酮。微溶于水。熔点为168～171℃。
扑热息痛为乙酰苯胺类衍生物，是非那西汀或乙酰苯胺在体内的代谢 产物。其作用与非那西汀类似，副作用较小，是安全的解热镇痛药。
药物及其中间体的合成
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
合成路线及选择 扑热息痛合成路线可以根据其功能基团——羟基和乙酰基的化学反应来 区分。不管哪一条合成路线，均必须经过对氨基苯酚PAP中间体。 对氨基苯酚的合成 对氨基苯酚PAP，是合成扑热息痛的必需的中间体。其合成工艺有： （1）氯苯为原料，经过硝化、水解、酸化、还原得到对氨基苯酚 （2）以苯酚为原料，经过硝化/亚硝化、硫化碱还原得到对氨基苯酚； 或苯酚与苯胺重氮盐偶合酸化得到对羟基偶氮苯，再用Pd/C催化氢解得 到对氨基苯酚PAP （3）以硝基苯为原料，经过还原直接得到对氨基苯酚PAP
➢ 药物的研究与开发
现在总共有原料药3500～4000种，其中有机合成药物大约占50％，动植 物药约占30％，生物或微生物药占12％，无机药物约占8％。
因此本部分主要集中讨论化学合成药物及中间体的合成。
药物及其中间体的合成
➢ 药物的研究与开发
目前在众多的疾病治疗中，一般认为仅1/3的疾病可以通过药物得到满意 的治疗。
B、电解还原法：电解还原法也经过苯胲一步重排得到PAP。工艺流 程短，产品质量好。该法一直处于研究开发阶段，尚未工业化
C、催化氢化法：该法使用Pt/C、Pd/C为催化剂，在10％～20％的硫 酸介质中催化加氢，使用1231或1231-Br作分散剂，收率可达90％；也可 以使用硫化钯催化剂。
药物及其中间体的合成
一些常见的或危害较大的疾病如肿瘤、心（脑）血管病、中枢神经系统 病、病毒、严重感染和寄生虫病、以及用于计划生育的避孕药物等，均尚需 进一步进行研究开发，以期得到高效、低毒的药物。
药物的研究开发是一项综合性很强的探索性工作，极具创造性、挑战性。 药物的研究涉及内容很多，需要多学科相互配合，需要综合应用合成化 学、药毒学、药动学、生物化学、临床医学等方面的知识。药物研发过程涉 及学科关系示意图如下：
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
对氨基苯酚PAP合成路线
其它合成PAP的方法还有：硝基苯＋NaOH＋氨路线，即将硝基苯、氢 氧化钠在氨中加热75℃处理3小时，然后用盐酸酸化，可得PAP，收率95 ％以上。这值得进一步重视和开发。
药物及其中间体的合成
Cl
Cl
H N O 3/H 2S O 4
NaOH HCl
OH
还原 F e/H C l
NO2
OH
OH
N aN O 2/H 2S O 4
NO2 N a2S
OH
乙酰化
O C H 3C N H
NO NaNO3/H2SO4 0~50C 75% ~80%
HO PhN2Cl， NaOH
NN
OH
药物及其中间体的合成
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
对氨基苯酚PAP合成路线 （2）苯酚工艺路线
B、苯酚硝化法：苯酚在0～50C 与硝酸钠和硫酸作用生成对硝基苯酚， 然后用还原得到PAP。该工艺技术成熟，硝化收率较高，邻为硝基物仅对 位的十分之一。不足之处生产过程产生二氧化氮气体，处理较困难。
药物及其中间体的合成
➢ 教学方法：
以典型的药物为例，介绍合成路线分析 详细分析每一路线涉及的中间体的合成方法 对每一涉及的合成反应，结合《精细化工合成理论》进行分 析，指出应用方法、发展方向 突出课堂讨论，课堂检查、课堂总结
➢ 教学目的：
练习思维能力 将合成理论和生产实际相结合
药物及其中间体的合成
对氨基苯酚PAP合成路线 （3）硝基苯工艺路线 硝基苯为大宗化工原料，经过还原重排可以得到对氨基苯酚PAP。是
值得重视的工艺路线。根据还原方法可以分为： A、 铝粉还原法：硝基苯用铝粉在硫酸介质中还原得到羟基苯胺
（苯胲），同时重排成PAP。该法流程短，产品质量较好。副产物氢氧化 铝必须保温过滤，综合回收利用。已经工业化应用。
C、苯酚偶合法：苯酚与苯胺重氮盐酸盐在碱性条件下偶合，生成对 羟基偶氮苯，然后用混酸酸化在在甲醇中用Pd/C催化氢解得到PAP。本法 原料易得，收率较高，可达95％～98％；所耗苯胺可以在氢解后回收套 用；但是采用贵金属催化，成本仍然较高。
药物及其中间体的合成
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
NH2
还原 F e/H C l
NO2 OH
C H 3O H
Pd/C， 1.5~3.0kgf/cm2
还原
重排Fra Baidu bibliotek
NO2
NHOH
苯胲
扑
热
息
OH
痛
合
成
路
线
图
示
药物及其中间体的合成
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
对氨基苯酚PAP合成路线 （1）氯苯出发路线
氯苯出发的路线，必须先经过混酸硝化得到对硝基氯苯，然后再碱 性条件厦水解得到对硝基苯酚钠，酸化得到对硝基苯酚，用铁粉＋盐酸 进行还原得到PAP。该路线合成PAP技术成熟、工艺简单，适合工业化生 产。不足之处在于，原料受染料、农药生产的制约、对硝基氯苯毒性较 大，铁粉还原产生的大量铁泥处理困难。 （2）苯酚工艺路线
➢ 药物的分类
来源：中药或中药提取物、化学药物。 功能：麻醉用药，镇静、催眠、抗癫痫药，精神病治疗药，解热镇痛药， 拟肾上腺素药和抗肾上腺素药，拟胆碱药和抗胆碱药，心血管药，抗组胺药， 磺胺类及相关药，抗病源性微生物药，抗寄生虫病药，抗肿瘤药，抗生素， 维生素和辅酶，激素等。 当然每一类药物中还可以继续细分若干小类。比如中药中可以分植物药、 动物药；精神病药又分抗精神病药、抗忧郁药、抗焦虑药等等。具体可以参 见药物类参考文献。
药物及其中间体的合成
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
简介 扑热息痛，化学名为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基苯酚。英文名为 Acetaminophenol、Paracetamol、Pacetamidophenol。结构如下：
O
CH3CNH
OH
扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末，无臭、味微苦。易溶于 热水和乙醇，溶于丙酮。微溶于水。熔点为168～171℃。
扑热息痛为乙酰苯胺类衍生物，是非那西汀或乙酰苯胺在体内的代谢 产物。其作用与非那西汀类似，副作用较小，是安全的解热镇痛药。
药物及其中间体的合成
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
合成路线及选择 扑热息痛合成路线可以根据其功能基团——羟基和乙酰基的化学反应来 区分。不管哪一条合成路线，均必须经过对氨基苯酚PAP中间体。 对氨基苯酚的合成 对氨基苯酚PAP，是合成扑热息痛的必需的中间体。其合成工艺有： （1）氯苯为原料，经过硝化、水解、酸化、还原得到对氨基苯酚 （2）以苯酚为原料，经过硝化/亚硝化、硫化碱还原得到对氨基苯酚； 或苯酚与苯胺重氮盐偶合酸化得到对羟基偶氮苯，再用Pd/C催化氢解得 到对氨基苯酚PAP （3）以硝基苯为原料，经过还原直接得到对氨基苯酚PAP
➢ 药物的研究与开发
现在总共有原料药3500～4000种，其中有机合成药物大约占50％，动植 物药约占30％，生物或微生物药占12％，无机药物约占8％。
因此本部分主要集中讨论化学合成药物及中间体的合成。
药物及其中间体的合成
➢ 药物的研究与开发
目前在众多的疾病治疗中，一般认为仅1/3的疾病可以通过药物得到满意 的治疗。
B、电解还原法：电解还原法也经过苯胲一步重排得到PAP。工艺流 程短，产品质量好。该法一直处于研究开发阶段，尚未工业化
C、催化氢化法：该法使用Pt/C、Pd/C为催化剂，在10％～20％的硫 酸介质中催化加氢，使用1231或1231-Br作分散剂，收率可达90％；也可 以使用硫化钯催化剂。
药物及其中间体的合成
一些常见的或危害较大的疾病如肿瘤、心（脑）血管病、中枢神经系统 病、病毒、严重感染和寄生虫病、以及用于计划生育的避孕药物等，均尚需 进一步进行研究开发，以期得到高效、低毒的药物。
药物的研究开发是一项综合性很强的探索性工作，极具创造性、挑战性。 药物的研究涉及内容很多，需要多学科相互配合，需要综合应用合成化 学、药毒学、药动学、生物化学、临床医学等方面的知识。药物研发过程涉 及学科关系示意图如下：
➢ 典型药物合成技术
扑热息痛的合成技术
对氨基苯酚PAP合成路线
其它合成PAP的方法还有：硝基苯＋NaOH＋氨路线，即将硝基苯、氢 氧化钠在氨中加热75℃处理3小时，然后用盐酸酸化，可得PAP，收率95 ％以上。这值得进一步重视和开发。
药物及其中间体的合成
Cl
Cl
H N O 3/H 2S O 4
NaOH HCl
OH
还原 F e/H C l
NO2
OH
OH
N aN O 2/H 2S O 4
NO2 N a2S
OH
乙酰化
O C H 3C N H
NO NaNO3/H2SO4 0~50C 75% ~80%
HO PhN2Cl， NaOH
NN
OH