如何治疗NK-T细胞淋巴瘤

如何治疗NK/T细胞淋巴瘤

NK/T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴细胞白血病是侵袭性肿瘤。全世界散在发生，亚洲和南美洲多见。肿瘤细胞表面CD3-、胞浆性CD3ε+,CD56+,细胞毒性分子（cytotoxic-molecule positive）阳性、EBV+，并伴有生发中心受体基因。淋巴瘤主要发生在鼻咽部和上消化道。部分患者出现在皮肤、唾液腺、睾丸和胃肠道。偶有病例呈现全身性淋巴结弥漫性肿大、肝脾肿大和急性白血病期。PET-CT 对于分期非常有用，因为淋巴瘤嗜氟脱氧葡萄糖。循环中的定量EBV-DNA是肿瘤负荷的准确标记。鼻咽部NK/T细胞淋巴瘤主要表现为Ⅰ/Ⅱ期，标准的治疗方案是同时或序贯给予放射治疗或化疗。因为高度系统失败率，单独的放疗并不充分。对于Ⅲ/Ⅳ期鼻咽部、非鼻咽部、弥漫性淋巴瘤需要全身治疗。含有门冬酰胺酶和不影响P-糖蛋白的药物方案最为有效。鼻咽部淋巴瘤的早期阶段不推荐使用干细胞移植。非缓解的患者造血干细胞移植效果较差。当达到缓解后对于晚期鼻咽部、非鼻咽部和弥漫性或复发的患者推荐移植。预后模型和检测EBV-DNA对于造血干细胞移植的分层非常有帮助。

背景介绍：

自然杀伤细胞(Natural killer, NK)是除T细胞和B细胞以外的第三种淋巴细胞。与T细胞在淋巴结发育成熟不同，NK细胞主要在肝脏和骨髓中发育。NK细胞是细胞溶解细胞，表达颗粒酶B与穿孔素，可杀伤肿瘤细胞、病毒或细菌感染细胞。NK细胞和T细胞具有共同的细胞发育并表达T细胞相关抗原，如CD2和CD7。与T细胞不同，NK细胞不表达CD3，但表达胞浆性的CD3ε+，NK细胞还表达NK相关的抗原，如CD16、CD56和CD57，其中，CD56的表达较为一致。公认的NK细胞来源的恶性肿瘤

很久以前人们就认识导致在某些患者的面部中线部位形成一种罕见的破坏性疾病，并导致患者死亡。这种疾病最初被称为致死性的中线肉芽肿。随着病理学的进展，其被认为是一种淋巴细胞起源的肿瘤性疾病。这种肿瘤性浸润由不典型的淋巴细胞、炎性细胞和嗜酸性淋巴细胞等多种细胞构成，这与典型淋巴瘤细胞肿瘤不同，后者形态更为均一。最初，福尔马林固定的石蜡包埋样本的多克隆抗体染色显示肿瘤细胞表达T细胞抗原CD3。而且淋巴瘤细胞具有浸润和破坏血管的倾向。因此，最初被归入血管中心性的T细胞淋巴瘤。

随着单克隆抗体在冰冻或冷冻标本中的使用，这些血管中心性的T细胞淋

巴瘤并不表达表面性CD3。以前使用多克隆抗体在冷冻切片中检测到的CD3主要是CD3的胞浆ε链，这是NK细胞的特点。最后，T细胞受体的基因分析显示，大部分病例具有生发中心特点。因此，这些淋巴瘤实际上是NK细胞起源，但有10%左右的患者是T细胞起源。然而，这些肿瘤细胞的起源并没有影响其临床特点和对治疗的反应。在最新的2016年WHO关于恶性淋巴瘤的分类中将这些肿瘤分为结外NK/T细胞淋巴瘤。

NK/T细胞淋巴瘤的病理学

WHO将NK/T细胞淋巴瘤分为3种不同的病理类型：结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻咽型和侵袭性NK/T细胞白血病。在细胞学上，肿瘤细胞是小到中度淋巴细胞、灰色的胞浆中有嗜苯胺蓝颗粒。组织学上，淋巴瘤细胞与多种小淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞向混合。淋巴瘤浸润导致血管中心性和血管破坏性，导致凝固性坏死。骨髓可能出现嗜血细胞。循环中的肿瘤细胞可以表现从大颗粒淋巴瘤到直接的原始细胞不等。

免疫表型上，淋巴瘤细胞通常表达CD2、胞浆性CD3ε、CD56、穿孔素、颗粒酶B和TIA-1。肿瘤细胞总是被EB病毒以克隆性游离体的方式感染。原位杂交技术能够可靠的检测到EB病毒编码的RNA，这构成了诊断的必要条件。然而，少数情况下表达CD2、胞浆性CD3ε，EBV阳性，不表达CD56。个别情况可能显示TCR基因的重排。这些情况非常罕见，包括在了WHO命名的NK/T细胞淋巴瘤的T细胞部分。

NK/T细胞淋巴瘤的流行病学

NK/T细胞淋巴瘤在全世界范围内散在发生，但有很明显的地区分布，主要集中在亚洲的中国、日本、朝鲜半岛、东南亚地区以及中南美洲，北美和欧洲只有散发的病例报道。

临床表现

NK/T细胞淋巴瘤几乎只在结外表达，最初受累的部位常是鼻咽部，偶有鼻窦区、扁桃体、韦氏环和口咽部受累。当淋巴瘤破坏了鼻腔的骨板时，可以看到典型的硬腭穿孔表现。在临床上，这样的淋巴瘤就是鼻咽部NK/T细胞淋巴瘤。通常鼻咽部局部的淋巴瘤可以弥撒到皮肤、腮腺、睾丸、胃肠道。有时候淋巴瘤可以出现在这些部位而鼻咽部没有明显受累。最初这种情况称为非鼻咽部NK/T

细胞淋巴瘤，具有更强的侵袭性。但是现代影像技术，特别是PET-CT显示大部分但并非所有的非鼻咽部淋巴瘤与鼻咽部隐匿性受累有关，表明其是弥散性鼻咽部淋巴瘤。严格的鼻咽部NK/T细胞淋巴瘤定义要求由随机活检或PET-CT明确证明没有鼻咽部受累。这种严格的定义不用于以前的病例，其中大部分可能是弥漫性鼻咽部淋巴瘤。随着治疗策略的改善，淋巴瘤出现的部位不再是独立的预后因素。极少见的情况是淋巴瘤呈爆发性的系统性的弥散性浸润并累计外周血和骨髓。根据WHO的标准这种情况指的是弥散性NK/T细胞淋巴瘤白血病或是侵袭性NK/T细胞白血病。这种情况通常是灾难性的预后，生存期以周来计算。

分子病理

早期的研究发现，NK/T显示出特定的核型和遗传学异常。通常有6q21的缺失。存在于该区的基因包括FOXO3，PRDM1，HACE1，这些都是公认的抑癌基因。PRDM1很重要，因为其调控了NK细胞的稳态、增殖和成熟。基因表达谱显示其与正常的NK细胞和其他T细胞淋巴瘤不同。NK/T细胞淋巴瘤有几种致癌通路活化，其中包括Notch-1，Wnt，JAK/STAT，AKT和NF-ΚB。处理基因表达谱以外，miRNA表达谱也发现其存在不同的miRNA表达特征，导致P53、细胞周期和MARK信号表达失调。最近的外显子基因测序显示35%的NK/T细胞淋巴瘤中存在JAK3基因的活化性突变。导致与细胞因子无关的JAK/STAT信号通路构成性活化。这对于临床研究非常重要，因为可以过度表达的蛋白或是过度活化的信号通路可能提供了治疗的靶点。

诊断

由于广泛的组织坏死限制了组织病理学诊断，因此手术应尽可能大的获取组织标本。为了区分是细胞表面表达还是胞浆表达CD3以达到区分T细胞和NK 细胞的目的，因此，应对新鲜的标本进行病理切片。如果只能获得福尔马林保存的标本，如果只有CD56, EBER, 胞浆分子阳性也可以做出诊断。对于可疑的病例，应进行TCR重排检测。在转移灶淋巴瘤可能丢失CD56的表达。因此，EBER-ISH可以明确的表明有淋巴瘤的浸润。EBV阳性是诊断的必要条件，对于EBV病毒阴性的患者，如果没有特别说明应当诊断为周围T细胞淋巴瘤。如果没有特别说明，EBV阳性而CD56或是胞浆分子阴性也应该诊断为周围T细胞淋巴瘤。