2.23 中重度银屑病的联合疗法

中重度银屑病的联合疗法根据银屑病皮损的面积大小，美国国家银屑病基金会将银屑病分为：轻度—受累皮损面积＜2%；中度—受累皮损面积在2%~10%之间（两者PASI评分均＜12）；重度—受累皮损面积＞10%（或PASI评分≥12）。

在作上述分型时，也应考虑皮损所造成的伤残度，如发生在手足部的银屑病，受累范围虽小，但仍被列为重度银屑病。

对于中重度的银屑病要到达和维持皮损的缓解可能比较困难，在治疗时既需要有很快起效的药物，也需要有长期维持的药物。

目前各种常用的治疗中，用单一种方法治疗往往存在疗效不甚满意或疗效与安全性呈反比的情况。

为了提高本病的疗效和减少不良反应，对中重型银屑病往往需要用联合疗法来治疗，据AL-Suwardan等对22例病人的分析，用单一种疗法治疗皮损的清除率仅2~86%，而联合治疗则高达39~100%。

目前可用作本病联合治疗中作全身治疗的第一线药物（或疗法）有阿维A、PUV A、甲氨喋呤（MTX）、UVB和环孢素A，第二线药物有羟脲、柳氮磺胺吡啶（SASP）和6-硫鸟嘌呤，外用药包括卡泊三醇、他扎罗汀、地蒽酚、焦油和糖皮质激素等，此外，新型免疫抑制剂他克莫司、霉酚酸酯以及新型生物制剂近来也已加入到本病的联合治疗中来.对中重度银屑病的联合治疗主要有以下几种方式：一、常规的联合治疗（conventional combination therapy）：1994年由Menter提出，用两种或两种以上的药物（或方法）同时应用，具有协同或补充作用，并使每种药物均应用最小剂量，以减少毒性。

具体的方法包括光疗+光疗（联合光疗）；光疗+内用药；光疗+外用药；内用药+内用药；外用药+外用药以及内用药+外用药。

二、交替治疗（rotational therapy）：最初由Weinstein和White（1993）提出，为另一种联合治疗的方式，病人先用一种药物（或方法）单一治疗，以后转换成另一种单一治疗，以减少各种药物总的累积剂量，从而防止毒副反应的发生。

常用的有UVB+焦油、PUV A、MTX、阿维A和环孢素A等的交替。

三、序贯治疗（sequential therapy）：1999年由Koo提出，其方式为最初用尽可能有效和快速的治疗，然后再改用安全的维持药物。

其方法包括：㈠皮损清除期——用强有力和快作用的药物如环孢素A，常用最大的有效量；㈡过度期——用耐受性好、安全的维持药物，如阿维A，此时强有力的药物逐渐减量；㈢维持期——此期仅用维持药物（必要时可加用PUV A或UVB）。

各种联合疗法介绍1.阿维A和光疗：阿维A是美国FDA批准的系统治疗银屑病的三种第一线药物（另两种为MTX和环孢素A）中最安全的一种，尤其是考虑到病人需长期服用许多年时尤为合适，它仅有的可能因累积造成的危险为播散性特发性骨骼肥厚综合征和轻度骨质疏松，但均发生在很少的病人。

同时应用阿维A和UVB（或PUV A）被称为reUVB或rePUV A。

阿维A可增加病人对光疗的敏感性，减少光疗的量和治疗时间；联用也可减少阿维A的用量（单用时需≥50mg/d，而联用时仅需10~25mg/d），联用的另一个好处是可预防光疗可能诱发的皮肤癌。

1.1 reUVB：UVB是一种最简单和最方便的光疗方法，最常用于对外用药物治疗抵抗的严重病人。

用reUVB时，小剂量阿维A（10~25mg/d）应先于UVB治疗前2周应用。

Ruzicka的对照研究发现用reUVB可使PASI记分减少79%，而单用UVB仅减少35%。

ReUVB对中重度银屑病是最安全的疗法之一，不会产生长期的不良反应，短期的不良反应如脱发、唇炎和光敏等也极少。

由于阿维A可使角质层变薄，为避免光毒反应的发生，在联用早期UVB剂量应减少50%。

1.2 rePUV A：PUV A治疗银屑病比UVB更有效，尤其是作为长期维持治疗。

但没有UVB安全，病人患皮肤癌、特别是鳞癌的危险性较大，且PUV A不良反应也更多，如口服补骨酯素可产生胃肠反应，PUV A可引起光敏，治疗时需作眼的防护，疗后24小时应避光，长期照射可形成色素沉着等。

RePUV A疗法应在PUV A治疗前1~2周前开始先口服小剂量阿维A，以增加PUV A 治疗的效果和安全性。

有对照研究显示，经10周观察rePUV A组皮损完全缓解率为94%，而单用PUV A组仅为65%。

在应用reUVB和rePUV A治疗时无需作严格的监视，但最好每年能行眼科和皮肤癌的检查。

1.3 阿维A和PUV A浴（或外用）：即用补骨酯素浴（按每升浴水中含补骨脂素0.5~1mg计算），或外用其0.1%酒精和霜剂等代替口服以防止胃肠道毒性，因外用的全身吸收率很低，其引起光敏后消退相对较快，致癌的可能性比PUV A低。

Muchenkerger等用此法治疗4例严重的银屑病，经3~5周治疗后所有病人均达到临床和组织学的缓解（改善＞90%）。

1.4 阿维A和窄谱UVB（NBUVB）：后者为311的UVB，治疗银屑病比广谱UVB更有效（与PUV A同样有效或稍逊），其皮癌发生的危险较PUV A小。

它比PUV A 更简单、更安全、更节省和耐受性更好。

NBUVB无需疗后眼保护，能用于孕妇和儿童。

用维甲酸和NBUVB联合治疗的初步结果显示缓解率非常高，且可减少光疗剂量，但复发率较高。

2.MTX和光疗：2.1 MTX和UVB：具有协同作用，可减少各自的用量从而减少累积量，常用MTX15mg/wk+UVB3次/wk，待皮损清除后。

MTX逐渐停用，单用UVB维持治疗，平均7周皮损可缓解。

此方法的缺点为UVB仅能暂时消除皮损和停用MTX可导致皮损反跳2.2 MTX和PUV A：此方法的优点为可明显地减少UV A的总量和维持治疗祗需要用最小剂量。

缺点为可增加鳞癌的发生率。

此疗法可有限时间地用于以前用PUV A 治疗无效的病人。

2.3 MTX和NB-UVB：用MTX15mg/w共3周，以后再加用NB-UVB，其疗效优于单用NB-UVB。

3.环孢素A和UVB：对于某些对治疗抵抗的特殊病例短期联合治疗可获成功。

但因有增加鳞癌发生的危险和抑制免疫，一般情况下应视为禁忌。

4.联合光疗：4.1 UVB和PUV A：对严重患者联合应用比单用每一种能更快地清除皮损。

显著地减少总的UVB累积量。

但因此方法较新，故长期应用是否会发生严重的不良反应尚待观察；4.2 NBUVB+PUV A浴（或PUV A霜）：可避免口服补骨酯素的缺点和使UVB达到最大疗效，使UV累积剂量明显地降低。

自身对照研究已证实其疗效比单用PUV A要好。

5.UVB和外用药：5.1 UVB和卡泊三醇外用：至少已有2个研究证实用UVB和卡泊三醇联合治疗比用UVB和赋形剂更好。

卡泊三醇应在照射UVB 2小时前应用，以防止烧灼感，且不要涂得太厚，以免影响UVB的吸收；5.2 UVB和他扎罗汀：两者合用能增加各自的疗效，仅有少数病人可产生轻度的维A 酸皮炎。

但外用他扎罗汀每周3次，共2周就可造成表皮角层变薄，故UVB的用量至少应减少1/3，以免造成灼伤。

应用NBUVB和他扎罗汀同样比单用NBUVB效果要好。

他扎罗汀的不良反应发生率约为23%，表现为轻度皮肤刺激如暂时性皮肤红斑和烧灼感；5.3 UVB和焦油/地蒽酚外用：始于上世纪20年代的Goeckerman疗法（焦油和UVB）目前仍为治疗银屑病最有效的方法之一，但因治疗时费时太久，较脏和昂贵，故应用在减少中。

目前已用UVB和地蒽酚短程接触疗法来替代之，即短时间接触高浓度的地蒽酚（浓度从1%→10%，时间从15分钟→60分钟）加UVB照射，此方法的优点为治疗时间短，费用少和产生不良反应的危险性低；5.4 UVB和外用糖皮质激素：目前认为合用无优点，它不能减少UVB量，反而可使缓解期缩短。

6.PUV A和外用药：6.1 PUV A和卡泊三醇：合用可以改善银屑病对PUV A治疗的反应，减少UV A照射单次剂量和照射次数，从而减少UV A的累积剂量，最终能减少致癌等UV A毒副作用之发生。

应注意外用卡泊三醇应在UV A照射后，若在照射前使用，则UV A可使卡泊三醇失活；6.2 PUV A和他扎罗汀：目前仅有少数报告证实在PUV A治疗前外用他扎罗汀可以增加PUV A的疗效，如合用则UV A量应至少减少1/3；6.3 PUV A和焦油/地蒽酚：此方法尚未被广泛地应用，但Morison等发现用此方法治疗银屑病比单用PUV A更快；6.4 PUV A和外用糖皮质激素：对此疗法的价值有争议，有些学者认为合用可使疾病缓解期缩短；而另一些学者认为合用可使皮损的消除更快，UV A用量减少，但不会缩短缓解期。

7.系统联合用药：7.1 阿维A和MTX：两者均对肝脏有损伤，阿维A能引起肝酶增高，MTX可致肝硬化，故祗有当阿维A或MTX单用效果不满意时才能考虑联合应用，在阿维A疗法中加用MTX，以加速银屑病的缓解，且一旦缓解发生即停用之，在合用时必须定期检测肝酶、白细胞和血小板；7.2阿维A和环孢素A：合用的优点是阿维A能防止环孢素A引起的肿瘤或癌前期病变，但两者均可增加病人血胆固醇和甘油三脂水平，且阿维A通过竞争细胞色素3A4酶，升高环孢素在血液中浓度，增加其毒性，故祗能短期应用，在疗期应密切地监视血脂变化。

这两种药也可作序贯治疗用，即先用环孢素控制银屑病病情，再加用阿维A，此时将环孢素A逐渐减量直至停用，最后仅用阿维A作长时间维持治疗。

具体方法为：治疗的第1个月用环孢素A5mg/kg/d，第2~3个月维持用环孢素A，最大量为5mg/kg/d，同时加用阿维A，从25mg/d开始，逐渐加大至最大耐受剂量，第4~7个月逐渐撤环孢素A至1mg/kg/d，7月后仅用阿维A做维持治疗（必要时可加用UVB或PUV A）；7.3 MTX和环孢素A：是治疗银屑病性关节炎最有效的方法之一，同时又能有效地控制银屑病（尤其是脓庖型），各自的用量均很小，MTX为7.5~15mg/wk，环孢素为3mg/kg/d，效果好而不良反应小。

应用足量的环孢素A和MTX交替疗法（每种药用几个月）是另一种联合应用方法，可避免肾毒性、高血压和肝毒性，因这两种药的半衰期均较短，故在一种药停用1周后即能转换为另一种药。

虽然交替疗法比单用MTX 昂贵，但如单用MTX治愈银屑病所需时间需增加一倍；7.4 MTX和SASP：两种药合用治疗关节病型银屑病可使起效快，停药后并可延长缓解期和减少复发率。

7.5 阿维A和羟基脲：适用于严重而顽固、用MTX或环孢素不合适、而用阿维A又不能完全控制病情的病人。

已有报告成功地用于治疗顽固性掌跖脓疱病，也可用阿维A和羟基脲作序贯治疗。

后者剂量为1.0g/~1.5g/d。

8.系统用药和局部用药：8.1 阿维A和卡泊三醇：可减少阿维A剂量及增加疗效；8.2 阿维A和外用糖皮质激素：阿维A和糖皮质激素合用效果较好。