痛风的发病机制及其诊断治疗 已读

及小分子化合物合成尿酸增多和核酸分解代谢产生尿酸加速。

高尿酸血症分为原发性和继发性两种。原发性高尿酸血症产生的主要原因是体内嘌呤代谢受一些酶的调节，而遗传缺陷可导致酶的缺乏或酶活性的改变。酶缺陷的部位可能有：（１）ＰＲＰＰ合成酶活性增高，ＰＲＰＰ的量增多；（２）磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶的浓度或活性增高，对ＰＲＰＰ的亲和力增强，降低对嘌呤核苷酸负反馈作用的敏感性；（３）

次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（ＨＧＰＲＴ）部分缺乏，以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱；（４）黄嘌呤氧化酶活性增加，加速尿酸的生成。上述酶缺陷的前３项已证实可引起临床痛风，经家系调查表明为性连锁遗传。继发性高尿酸血症主要见于某些疾病，如血液病、恶性肿瘤化疗和放疗后、银屑病等疾病导致的核酸代谢亢进致尿酸生成增多。此外，细胞毒性药物短时间内大量破坏细胞导致细胞核裂解，核酸分解加速，尿酸生成增多。Ⅰ型糖原贮积症和Ｌｅｓｃｈ－Ｎｙｈａｎ综合征患者因缺乏次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，而使尿酸合成增多。１．１．２　尿酸的排泄减少此因素是高尿酸血症和痛风发病的主要机制，约占８０％～８５％。放射性核素示

踪研究显示正常人体内尿酸池平均为１２００ｍｇ，每天产生约７５０ｍｇ，排出５００～１０００ｍｇ，其中２／３～３／４从肾脏排出，其余１／３从肠道排出或经分解后以其他代谢产物形式排出，因此肾脏在排泄体内的尿酸、维持体内尿酸代谢动态平衡中起着重要作用。肾脏在排泄尿酸的过程中，涉及肾小球的滤过、肾小管的重吸收、肾小管的分泌以及肾小管分泌后的重吸收等一系列复杂的过程。其中任何一个环节出现错误，都可以影响肾脏对尿酸的排泄。此外，年龄、ＰＨ值、细胞外液量、酸中毒、激素、药物等因素也会影响肾脏对尿基金项目：沈阳市科委支持项目

痛风的发病机制及其诊断治疗

郑旭１ 王杰２

１、沈阳医学院２００７级检验专业

２、沈阳医学院生物化学及分子生物学教研室

近年来，随着经济生活水平的改善，痛风的患病率逐年上升，发病年龄呈现低龄化趋势。好发于男性、绝经期女性，４０－５０岁为发病高峰。其临床表现是高尿酸血症（Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ）、痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石等。痛风发病的先决条件是高尿酸血症，即３７℃时，血清尿酸的饱和浓度约为４２０ｕｍｏｌ／Ｌ（７０ｍｇ／Ｌ），高于此值即为高尿酸血症。然而高尿酸血症者仅一部分发展为临床痛风，其转变机制未明，只有高尿酸血症患者出现尿酸盐结晶沉积、关节炎和（或）肾病、肾结石等时，才能称之为痛风。因此，高尿酸血症是痛风的重要生化基础标志与痛风的产生密切相关。１　痛风的发病机理１．１　高尿酸血症的发病机制

１．１．１　尿酸的生成增多

若限制嘌呤饮食５天后，如每日尿酸

排出超过３．５７ｍｍｏｌ／Ｌ（６００ｍｇ），可认为

是尿酸生成过多，是导致痛风发病所占比例

的１５％～２０％。由于人体内缺乏尿酸酶，不

能将其分解为可溶性的尿囊素排出体外，使

尿素成为嘌呤代谢的最终产物［２］

。人体内

嘌呤代谢有两种来源：（１）外源性：从富含

嘌呤和核蛋白的食物中分解而来。因此高嘌

呤饮食可使血尿酸浓度增高，是痛风诱发和

加重的原因。（２）内源性：是体内尿酸生成

增多的首要因素，包括体内氨基酸、核苷酸

酸的转运。

尿酸为一种极性分子，不能自由通过细胞膜。因此，在肾近曲小管的重吸收和分泌有赖于离子通道。近年研究发现，一些尿酸盐转运蛋白参与近曲肾小管对尿酸盐的主动分泌和重吸收，其基因变异可能是高尿酸血症的重要发病机制。

人尿酸盐阴离子交换器（ｒａｔｅ　ａｎｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒ　１，ｈＵＲＡＴ１）：是有机阴离子转运体家族中的一员，由ＳＬＣ２２Ａ１２基因编码，该基因位于染色体１１ｑ１３，ｃＤＮＡ全长２６４２ｂｐ，编码区１６５９ｂｐ，编码５５５个氨基酸的蛋白质，与人有机阴离子转运蛋白４（ｈＯＡＴ４）有４２％的同源性。Ｅｎｏｍｏｔｏ等和Ｉｃｈｉｄａ等的研究表明，ｈＵＲＡＴ１具有转运尿酸盐的功能，主要参与肾近曲小管对尿酸盐的重吸收，并呈时间依赖性和有饱和性，其基因突变可导致低尿酸血症。Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ等［９］

发现ＳＬＣ２２Ａ１２基因的Ｇ７７４Ａ突变是痛风发生的抑制因子，杂合子Ｇ７７４Ａ突变的患者血清尿酸水平明显比健康人低。所以，ｈＵＲＡＴ１对促进尿酸排泄和抗尿酸排泄的药物有重要意义，将是今后开发治疗痛风和高尿酸血症药物的新靶点。

人尿酸盐转运体（ｈＵＡＴ）：ｈＵＡＴ基因位于１７ｐ１１．２～１７ｐ１２之间，含１１个外显子，其编码产物有３个同分异构体。Ｌｉｐｋｏｗｉｔｚ等研究表明，ｈＵＡＴ为贯穿于细胞膜脂质双分子层的高度选择性离子通道，有４个跨膜区，在跨膜区２、３之间可能存在尿酸结合位点，是细胞转运尿酸盐的主要作用点，将尿酸由细胞内转运至细胞外，在近端小管将尿酸分泌入近曲肾小管腔。ｈＵＡＴ的ｍＲＮＡ在肠道表达较为丰富，肠道中的ｈＵＡＴ可能发挥与在肾脏相似的分泌功能，因此，认为ｈＵＡＴ在调节全身尿酸盐的稳态中起重要作用。

　人有机阴离子转运体（ｈＯＡＴ１）：ｈＯＡＴ１由ＳＬＣ２２Ａ６基因编码，该基因位于染色体１１ｑ１３．１～１１ｑ１３．２，含有１０个外显子和９个内含子，由５５１个氨基酸组成，有１２个跨膜区。ｈＯＡＴ１主要表达于近端小管细胞基底外侧膜，为电中性的对氨基马尿酸（ＰＡＨ）／α－酮戊二酸交换子。ｈＯＡＴ１基因突变可能与家族性青年性痛风性肾病（Ｆａｍｉｌｉａｌ　ｊｕｖｅｎｉｌｅ　ｇｏｕｔｙ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＦＪＧＮ）有关［１２］。

人有机离子转运体（ｈＯＡＴ３）：ｈＯＡＴ３由ＳＬＣ２２Ａ８基因编码，该基因位于１１ｑ１１．７，由５３６个氨基酸组成，１２个跨膜区。在肝脏、肾脏、脑和眼表达。Ｅｒｄｍａｎ等研究发现，ｈＯＡＴ３是一个有机阴离子／二羧酸盐转运子，调节许多有机阴离子进入肾近端小管细胞，在肾脏清除药物中起重要作用。