抗病毒药物课件

T淋巴细胞中的爱滋病毒
爱滋病毒
SARS病毒
肝炎病毒
乙型肝炎病毒
狂犬病毒
1.2理想的抗病毒药物
..指的是能有效地干扰病毒的复制，又 不影响正常细胞代谢
– –至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的
..许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对 人体亦产生毒性
1.3 研究抗病毒药物的困难
..因为病毒没有自己的代谢系统，必须 依靠宿主细胞进行复制 ..某些病毒又极易变异
又名：无环鸟苷 为抗病毒首选药物 治疗病毒性乙型肝炎，对血清病毒学指 标有一定的抑制作用。 与α－干扰素合用，协同作用显著。
阿昔洛韦的作用机制
三个阶段：①在细胞内由病毒的胸苷激 酶迅速转化为活性的阿昔洛韦单磷酸酯。 与正常细胞的底物相比是一个非常弱的 胸苷激酶底物。②阿昔洛韦三磷酸酯的 浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时， 就能完全抑制病毒的DNA聚合酶。③在疱 疹病毒感染细胞内，由于优先吸收阿昔 洛韦比正常细胞快。
1.4现状
..抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗 寄生虫及抗真菌药物的快 ..目前还没有真正能完全治愈病毒感染 疾病的药物， ..但随着病毒分子生物学和病毒宿主细 胞相互作用的深入研究，抗病毒药将有 新的发展
1.5.1病毒简介 病毒的物质构成
1. 非细胞型微生物，即无完整细胞结构。 2. 仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心和
HN H2N N
N O N O O
释放出 Acyclovir。
更昔洛韦 (Ganciclovir)
O N HN N O OH H HO N
H2N
更昔洛韦 Ganciclovir
作用机制 通过竞争性抑制 三磷酸脱氧鸟苷嵌入延伸 的病毒DNA，从而抑制单纯 疱疹病毒的DNA聚合酶，释 放焦磷酸后，单磷酸阿昔 洛韦嵌入病毒DNA链的末端， 也能减缓病毒的复制。
1.5.3病毒简介 病毒的复制
1.
病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统
2.
，只能寄生于其他细胞内，利用宿主 细胞的酶进行代谢、复制。 增殖方式：不是二分裂，而是以其 DNA或RNA为模板，通过转录和(或) 逆转录、翻译等复杂的生化过程，复 制DNA或RNA，合成蛋白质，通过 组装产生更多的病毒颗粒。
-
P O O
O
-
-
3 Na
+
膦甲酸钠 foscarnet sodium
临床应用
..广谱抗病毒药 ..用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 ..也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒 感染 ..静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 ..对流行性出血热有效
作用机制
..体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶 和mRNA。 ..也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染 者出现艾滋病前期临床症状
2.2.2阿昔洛韦 Acyclovir
N3
齐多夫定Zidovudine, ZDV
药理作用-机制
ZDV进入宿主细胞内，在宿主细胞胸苷激酶的 作用下生成一磷酸ZDV，进而在胸苷激酶作用下生 成二磷酸ZDV，最后在核苷二磷酸激酶的作用下生 成三磷酸ZDV。三磷酸ZDV可产生以下作用： ①竞争性抑制三磷酸胸苷掺入病毒DNA链； ②终止DNA链延长。因此ZDV抑制HIV逆转录过 程，使病毒复制受阻而产生抗病毒作用。
说
明
用丙三醇替代 Acyclovir 中乙二醇作
HO OH
更昔洛韦 Ganciclovir
HN H 2N
为醚性侧链。1988 年在英国首次上 市， 是第一个治疗人体巨细胞病毒感 染的抗病毒药物。 与 Ganciclovir 相比是侧链的醚键中 氧以碳原子替代成为脂烃链。 口服难
OH
喷昔洛韦 Penciclovir
外面的蛋白外壳（衣壳）组成，有些病毒具 有脂蛋白包膜。病毒核酸携带有病毒的全部 遗传信息。 3. 病毒体：完整成熟的病毒颗粒，是其独立存 在的形式，具有典型的形态结构和感染性。 4. 病毒蛋白质：结构蛋白和非结构蛋白。
1.5.2病毒简介 病毒的物质构成
1.结构蛋白：衣壳蛋白、包膜蛋白和 基质蛋白，它们一般具有良好的抗 原性。它们参与病毒体结构构成。 2.非结构蛋白：由病毒基因组编码， 但不参与病毒体的结构构成的蛋白 或多肽。它们可存在于病毒体，也 可以仅存在于宿主细胞中。蛋白水 解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和 逆转录酶等属于非结构蛋白。
焦土霉素 Showdomycin
在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒 活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成 了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑 核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中金 刚烷乙胺对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、 腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是 一种效果良好的广谱抗病毒药物
2.1.1对称的三环状胺及其作用
..对称的三环状胺
– –可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 – –也可以抑制病毒早期复制 – –阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入
NH 2 H NH 2
金刚烷胺 Amantadine
金刚烷乙胺 Rimantadine
2.1.2其抗菌谱
..有效预防和治疗所有A型流感毒株 ..对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般 流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病 毒具有一定的活性
O O OH P OH OH
西多福韦 Cidofovir
O
N N
变更了位置，且侧链是一种半缩醛 型的磷酸酯。 主要特性是 t1/2 长达 6 小时，为长效药物。 是 Acyclovir 的缬氨酸酯前药。口服 生物利用度是 Acyclovir 的 3~5 倍， 具有较好的效果。进入体内后水解
NH2
O
万乃洛韦 （缬昔洛韦） Valacyclovir
NH2 N N O N H N H O OH P OH OH
西多福韦 Cidofovir
万乃洛韦 ( Valacyclovir )
系阿昔洛韦的L—缬氨酸酯，是一种前体药 物，能迅速地被代谢为具有抗疱疹病毒活 性的阿昔洛韦及人体必需氨基酸L—缬氨酸。
O N HN O H2N N N O O H NH2 H CH3 CH3
阿昔洛韦的代谢
O HN O HN H 2N N N N O OH H 2N N O HN H 2N N N N OH O OH N N O O OH
阿昔洛韦 Acyclovir
临床应用、不良反应与药物相互作用
【临床应用】单纯疱疹病毒引起的生殖器感染
、皮肤黏膜感染、角膜炎及疱疹病毒脑炎和带 状疱疹。
HN H 2N N
N N
HO
以吸收，多外用。 是 Penciclovir 鸟嘌呤环的脱氧化合
H
法昔洛韦 Famciclovir
H 2N
N N
N N
O O O H O
物， 且侧链羟基成为双乙酯， 可以看 成一种前药。 口服后迅速吸收， 其活 性代谢物为 Penciclovir。
NH2
与 Acyclovir 相比较有较大的结构变 化，鸟嘌呤环上的-NH2 及=O 互相
抗病毒药物
1.病毒
..病毒是能感染所有生物细胞的微小有 机体 ..利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和 增殖，
– –病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感 染或停留在宿主细胞内，
..被某种发病因子激活，就可以在动物 或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病
1.1由病毒引起的疾病
流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎。脊 髓灰质炎、病毒性肝炎、狂犬病、流行 性出血热、疱疹病毒、艾滋病、埃博拉 病毒疾病等
齐多夫定Zidovudine, ZDV
药物相互作用
1. 丙磺舒、美沙酮、氟康唑、丙戊
酸钠、苯妥英钠等可增高ZDV血 药浓度； 2. 氨苯砜、氟胞嘧啶、更昔洛韦、 抗癌药物可增强ZDV对骨髓的抑 制，故应尽量避免与其他有骨髓 抑制作用的药物合用。
开环的核苷类抗病毒药物 （其它）
药物名称
O
化学结构
N N N O H O
喷昔洛韦 (Penciclovir)
为更昔洛韦的结构类似 物，它对疱疹病毒及水 痘带状疱疹病毒都有较 好的抑制作用。该药与 阿昔洛韦一样抑制病毒H N 2 DNA合成，且只有在细 胞内代谢成鸟苷三磷酸 后才具有生物活性。
O N HN N OH H HO N
喷昔洛韦 Penciclovir
法昔洛韦 (Famciclovir)
1. 一般有轻微胃肠症状（食欲下降、恶心）和 2. 3.
4. 5.
中枢神经症状（如神经过敏、注意力不集中 、头昏）。 不良反应较轻。 大剂量或血药浓度为 1.0～5.0μg/mL时可引起 严重的神经毒性作用，可出现精神错乱、幻 觉、癫痫发作甚至昏迷和心律失常。 在老年人，抗组胺药、向神经药物或抗胆碱 药可增强金刚烷胺引起神经毒性的可能性。 有研究表明，金刚烷胺对大鼠有胎毒作用和致 畸作用，孕妇和哺乳期妇女慎用。
O N HN N O H CH3 H3C O O O H2N N
法西洛韦 Famciclovir
前体药物 其抗病毒作用与 阿昔洛韦相似。 在治疗生殖器疱 疹上优阿昔洛韦。 法昔洛韦是阿昔 洛韦的有效替代 药物。
西多洛韦 (Cidofovir)
开环核苷酸类似物， 能抑制病毒DNA聚合 酶，对人细胞病毒 有很强的抑制作用。 O
细胞外
结合
HIV蛋白酶后期修饰
被PIs抑制
细胞内
病毒蛋白 翻译 装配 细胞膜
双链DNA 脱壳 整合 编码RNA 逆转录
病毒mRNA
编码RNA
被
RTIs
抑 制
细胞核 转录
病毒RNA
齐多夫定Zidovudine, ZDV
不良反应
1. 可引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少
、贫血，发生率与用药剂量和疗程有关，多发 生在连续用药6～8周。其骨髓抑制作用可能与 一磷酸ZDV可竞争性抑制细胞胸苷激酶有关。 2. 本药还有一定骨骼肌和心肌毒性，表现为肌痛 、肌无力、心电图异常，停药可恢复。 3. 其他不良反应有恶心、头痛、发热、疲乏等。 4. 使用本药时应定期查血象和心电图。