肿瘤相关成纤维细胞：抗肿瘤治疗的新靶点
成纤维细胞激活蛋白_与肿瘤的靶向治疗
摘要 成纤维细胞激活蛋白 α( FAPα)是肿瘤相关成纤维细胞特异性表达的一种表面抗原 ,具有 二肽基肽酶和胶原酶活性 ,在肿瘤的生长 、浸润 、转移中发挥重要作用 。故以 FAPα作为肿瘤基质 标志物的病理诊断 、肿瘤基因治疗或免疫治疗将成为可能 。就近年来对 FAPα结构特点 、活性作 用及在肿瘤诊治中的研究进展进行综述 。 关键词 成纤维细胞激活蛋白 α 肿瘤相关成纤维细胞 肽链内切酶 靶向治疗 中图分类号 Q819
FAPα除自身形成同源二聚体外 ,还常与二肽基肽 酶家族成员 DPPⅣ形成复合物 ,二者具有 48%的氨基 酸序列同源性 ,在催化水解区的氨基酸同源性则高达 70% 。研究表明 [11 ] ,细胞向胶原底物迁移需要这种分 子复合物的形成 ,可能因为二者协同作用能够有效地 降解底物 ,并共同调节肿瘤细胞的生长 、分化 、粘附 、转 移过程 。 1. 2 FAPα的酶活性特征 FAPα具有胶原酶活性 ,可溶解明胶和胶原 (包括 Ⅰ型胶原 ) [12, 13 ] ,降解细胞外基质的组成成分 ,这对于 肿瘤基质的形成和维持起着重要作用 。 FAPα还具有 类似 DPPⅣ的二肽基肽酶活性 ,鉴于后者具有裂解 、改 变某些肽激素及化学因子受体特异性的作用 [14 ] ,推测 FAPα也可通过调节肿瘤基质中某些肽类生长因子 ,修 饰活性肽并改变其功能 ,从而促进肿瘤的发生发展 。 Aertgeerts等 [15 ]在比较 FAPα与 DPP IV 肽酶特性 时发现 ,二者均具有肽链外切酶活性 ,能特异性作用于 肽链 N 2末端第 2位由脯氨酸和其他氨基酸或小分子形 成的肽键 ( X2Pro2) ,而对于肽链 N 2末端被封闭的底物 ,
FAPα仍可迅速断裂之 , DPP IV 则无此活性 。由 此提 示 :具有 FAPα特异性水解结构的 N 末端被封闭的氨 基酸衍生物在体循环中不能被广泛存在的 DPP IV 等肽 链外切酶识别 ,而仅在 FAPα表达的特殊部位被水解 , 这一特性为 FAPα成为肿瘤治疗的靶点奠定了基础 。 为考察 FAPα对底物的选择性和水解效率 , Levy 等 [16 ] 将 荧 光 物 质 AFC 与 二 肽 A la2Pro, Gly2Pro 以 及 Lys2Pro偶联 , 发现 FAPα更倾向于快速水解 Gly2Pro2 AFC, 其 次 为 Lys2Pro2AFC 和 A la2Pro2AFC; Aoyama 等 [17 ]发现 FAPα在中性条件下催化活性最强 ,且可被 EDTA , DTT, SDS所增强 ,而半胱氨酸抑制剂如 HgCl2 , 苯甲基磺酰氟化物的存在可抑制其活性 ,表明 FAPα为 一中性的巯基敏感性蛋白酶 。 Hu等 [18 ]合成了一类 N 末端封闭基团为系列化环 烷基的 Gly2Pro 二 肽 衍 生 物 N 2alkyl Gly2boro2Pro 4210 (数字表示环上碳原子数目 ) , 经研究发现其对 FAPα 的酶解作用有较好的拮抗性 ,且烷基环的大小与作用 有关 ,环上碳原子为 4时抑制作用最弱 ,为 8时则最强 , 烷基增大时可能由于空间位阻等原因使得抑制作用再
肿瘤相关成纤维细胞 巨噬细胞极化
肿瘤相关成纤维细胞巨噬细胞极化随着医学研究的不断深入，人们对肿瘤的认识也越来越深刻。
作为一种复杂的疾病，肿瘤的发生和发展涉及到许多细胞和因素的相互作用。
其中，成纤维细胞和巨噬细胞的极化现象备受关注，因为它们在肿瘤微环境中扮演着重要的角色。
本文将探讨肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞极化的相关机制和意义。
一、成纤维细胞1. 肿瘤相关成纤维细胞的概念成纤维细胞是一种具有分泌纤维蛋白、胶原蛋白和其他细胞外基质分子能力的细胞，广泛存在于各种组织中。
在肿瘤的微环境中，成纤维细胞不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，还能够调节免疫应答和药物抵抗。
2. 肿瘤相关成纤维细胞的来源和识别肿瘤相关成纤维细胞通常来自于局部组织中的活化或转化的成纤维细胞、间质细胞和骨髓间充质干细胞。
它们被识别为CD90、α平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白I等标志物阳性细胞，和具有趋化性和趋化因子的等特殊功能。
3. 肿瘤相关成纤维细胞的功能和机制肿瘤相关成纤维细胞通过分泌细胞因子、细胞外基质分子和表观遗传学调控等多种途径影响肿瘤细胞和肿瘤免疫应答。
它们在肿瘤的发生、发展和治疗过程中起到了重要的调节作用。
二、巨噬细胞1. 肿瘤相关巨噬细胞的概念巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在肿瘤微环境中扮演着重要的双重作用。
与成纤维细胞相比，巨噬细胞的极化现象对肿瘤的病理生理过程有着更加显著的影响。
2. 肿瘤相关巨噬细胞的来源和识别肿瘤相关巨噬细胞可以来自于局部组织中的巨噬细胞前体细胞、外周血单核细胞、骨髓细胞和肿瘤细胞本身。
它们通常被识别为CD68、CD163和CD206等标志物阳性细胞，以及具有吞噬、分泌和抗原呈递等特殊功能。
3. 肿瘤相关巨噬细胞的功能和机制肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中可以通过不同的极化状态（M1型和M2型）对肿瘤细胞、肿瘤微环境和免疫应答产生显著的影响。
它们参与了肿瘤的发生、发展和治疗，并成为了肿瘤免疫治疗的重要靶点。
三、成纤维细胞和巨噬细胞的相互作用1. 成纤维细胞和巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞之间存在着复杂的相互作用。
肿瘤相关成纤维细胞的分类-概述说明以及解释
肿瘤相关成纤维细胞的分类-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述：肿瘤相关成纤维细胞是一类紧密参与肿瘤发展和进展的细胞群体，其在肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗抵抗等方面发挥着重要的作用。
成纤维细胞是一种基质细胞，主要分布在结缔组织中，具有合成胶原蛋白、细胞外基质和调节炎症反应等功能。
在肿瘤发展过程中，肿瘤相关成纤维细胞能够与癌细胞相互作用，促进肿瘤的增殖、侵袭和血管生成，同时也能够影响免疫细胞的功能，降低机体对肿瘤的抵抗能力。
随着对肿瘤微环境的研究不断深入，对肿瘤相关成纤维细胞的研究也逐渐受到重视。
成纤维细胞的异质性和功能多样性是研究的重点之一。
肿瘤相关成纤维细胞可以分为多个亚型，根据其表型、功能和来源等特征进行分类。
通过对肿瘤相关成纤维细胞的分类和研究，可以更好地认识其在肿瘤中的作用机制，并为肿瘤的诊断、治疗和预后评估提供新的思路和方法。
本文将对肿瘤相关成纤维细胞的分类进行详细的阐述和总结。
首先，将介绍成纤维细胞的定义和功能，为后续内容的理解奠定基础。
然后，将重点探讨成纤维细胞在肿瘤发展中的作用，包括其对肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成的影响等方面。
最后，将详细介绍不同类型的肿瘤相关成纤维细胞的分类方法，并探讨其在肿瘤研究和临床应用中的意义和潜力。
通过对肿瘤相关成纤维细胞的分类的深入研究，有助于我们更好地认识肿瘤的发生和发展机制，为肿瘤的个体化治疗提供新的思路和方法。
同时，通过针对特定类型的肿瘤相关成纤维细胞的干预，可以实现对肿瘤微环境的调控，达到更好的治疗效果。
因此，对肿瘤相关成纤维细胞的分类研究具有重要的理论和实践意义。
1.2文章结构1.2 文章结构本文将依次介绍肿瘤相关成纤维细胞的分类。
首先，引言部分将提供一个概述，简要介绍成纤维细胞在肿瘤发展中的重要作用，并阐述文章的目的。
接下来，正文部分将分为两个主要部分。
第一部分将定义和说明成纤维细胞的功能，包括其在正常生理状态下的作用，以及在肿瘤发展中的特殊功能。
基于肿瘤相关成纤维细胞基因构建乳腺癌预后预测模型及免疫浸润分析
生物技术进展 2024 年 第 14 卷 第 2 期 312 ~ 322Current Biotechnology ISSN 2095‑2341研究论文Articles基于肿瘤相关成纤维细胞基因构建乳腺癌预后预测模型及免疫浸润分析孙莉莉，安外尔·约麦尔阿卜拉，刘富中，布尔兰·叶尔肯别克，迪丽娜尔·叶尔夏提，郭文佳*新疆医科大学附属肿瘤医院，乌鲁木齐 830011摘 要：乳腺癌的转移和恶性进展与肿瘤微环境密切相关。
肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts ，CAFs ）是肿瘤微环境中比较重要的细胞，可影响肿瘤的进展及治疗。
从基因表达综合数据库获得乳腺癌单细胞测序数据，对肿瘤微环境细胞进行分簇，再利用WGCNA 识别CAF 相关的关键基因，用该基因在TCGA -BRCA 数据库中构建风险评分模型，进行生存分析、Cox 回归分析、ROC 曲线、构建列线图预测模型性能；通过GO 和KEGG 分析模型相关通路；利用体细胞突变、免疫浸润分析、干性指数分析以及药物敏感性分析探讨风险评分与临床特征及肿瘤微环境的关系。
研究构建了基于10个CAF 基因的乳腺癌预后预测模型，根据风险评分将患者分为高低风险组并进行验证，其中高风险组患者的预后更差，列线图和ROC 曲线也显示模型具有良好的预测效能，乳腺癌病人免疫浸润水平更低、干性指数更高，且高风险组病人对紫杉醇及拉帕替尼这2种药物的敏感性更高。
结果表明，10个CAF 相关基因的风险评分可独立预测乳腺癌的预后及治疗效果，为明确CAF 相关基因在乳腺癌中的作用机制提供了思路，也为乳腺癌易感基因患者的临床个体化治疗提供了理论依据。
关键词：乳腺癌；肿瘤相关成纤维细胞；肿瘤突变负荷；预后模型；免疫浸润DOI ：10.19586/j.20952341.2023.0161中图分类号：Q75， R737.9 文献标志码：AConstruction of Prognostic Prediction Model of Breast Cancer Based on Tumor -associated Fibroblast Genes and Analysis of Immune InfiltrationSUN Lili ， ANWAIER Yuemaierabola ， LIU Fuzhong ， BUERLAN Yeerkenbieke ， DILINAER Ye ，GUO Wenjia *Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University ， Urumqi 830011， ChinaAbstract ：Metastasis and malignant progression of breast cancer are deeply related to the tumor microenvironment. Tumor -associ‐ated fibroblasts （CAFs ） are comparatively important cells in the tumor microenvironment which have implications on tumor pro‐gression and treatment. We obtained single -cell sequencing data of breast cancer downloaded from gene expression omnibus data‐base ， clustered the cells of tumor microenvironment ， and then used WGCNA to identify the key genes related to CAF ， and con‐structed a risk score model with the genes in TCGA -BRCA database ， and performed survival analysis ， Cox regression analysis ， ROC curves ， and constructed a column line graph to predict the performance of the model. Model -related pathways were analyzed by GO and KEGG. The relationship between risk score and clinical features and tumor microenvironment was explored by somaticmutation ， immune infiltration analysis ， stemness index analysis ， and drug sensitivity analysis. A prognostic prediction modelbased on 10 CAF genes was constructed and validated in accordance with the risk scores. Patients were classified into high - and low -risk groups according to the risk scores ， and the prognosis of patients in the high -risk group was worse ， and the column plot and ROC curve also showed that the model had a good predictive efficiency ， and the immune infiltration level of patients with收稿日期：2023‐12‐13； 接受日期：2024‐02‐27基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金杰出青年科学基金项目（2022D01E27）；新疆维吾尔自治区天池英才项目（2022TCYCGWJ ）。
成纤维细胞激活在组织纤维化、自身免疫病和肿瘤中作用的研究进展
成纤维细胞激活在组织纤维化、自身免疫病和肿瘤中作用的研
究进展
顾馨;许宇佼;孙家锐;刘蕴瑶;强磊
【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》
【年(卷),期】2024(38)3
【摘要】成纤维细胞广泛分布于全身组织和器官中,参与细胞外基质的合成和重塑,介导组织损伤修复、炎症反应和免疫调节等生理病理过程。
在组织纤维化、自身免疫病和肿瘤患者的病灶中均发现大量激活的成纤维细胞,其主要通过分泌胶原蛋白和纤维蛋白参与组织纤维化,影响肿瘤微环境,同时还分泌多种炎症因子和生长因子在自身免疫病和肿瘤中发挥免疫调节作用。
近年研究表明,调控成纤维细胞激活能够有效延缓上述疾病的发生发展,以成纤维细胞激活标志物为靶标能够监测相关疾病的发展和治疗进程。
因此,以成纤维细胞为靶点的治疗药物和诊疗手段有望在组织纤维化、自身免疫病和肿瘤等临床诊疗中实现新突破。
【总页数】12页(P200-211)
【作者】顾馨;许宇佼;孙家锐;刘蕴瑶;强磊
【作者单位】中国药科大学基础医学与临床药学学院
【正文语种】中文
【中图分类】R963
【相关文献】
1.肝纤维化中肌成纤维细胞的作用及TGF-β/Smads通路的研究进展
2.肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤免疫抑制中的作用及其应用研究进展
3.转化生长因子β_1和碱性成纤维细胞生长因子在肾脏纤维化中的作用研究进展
4.肿瘤相关成纤维细胞对结直肠癌肿瘤微环境中免疫细胞调节作用的研究进展
5.组织或器官纤维化中成纤维细胞EphrinB2表达的研究进展
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癌相关成纤维细胞作用机制的研究进展
纤 维细胞在胰 腺胰 岛细 胞瘤 小 鼠模 型 中肿瘤 基 质 的数 量。
约 ２ ％的胰腺肿瘤肌纤 维母 细胞是供体 来源 的 ，并集 中在 ５
肿瘤的边缘 。因此 ，Ｃ Ｆ 的发展至少有 一部分 是一种 全身 Ａｓ 反应 ，最终可能产生新 的靶 向治疗方法 。
常组织 中的成纤 维 细胞相 比，它们 处 于活化 状态 ，在 表 型 和功 能上均发生 了显著 地变 化 ，并通 过分 泌多 种多样 的 生 物 因子与信 号 转导 ，影 响着 肿 瘤 的发 生 、新 生 血 管生 长 、
ｋ ａ 面 分 子 ，Ｔ ｙ ，平 滑 肌 蛋 白 和 成 纤 维 细 胞 活 化 蛋 白 ， Ｄ 表 ｈｌ
境 Ｊ 。并 且 事 实 上 ，一 部 分 癌 中 ， 占 ９ ％ 以 上 的细 胞 并 非 ０
癌 细胞 ，而是间质 细胞 。所 以近些 年来 ，越 来越 多 的研究 者把 目光转投 向了肿瘤微环境 ，寻求新 的突破 。 肿瘤细微环境 的细胞 成份 主要 包成 纤维 细胞 ，内皮 细
胞 ，免 疫 细 胞 。 其 中 以 成 纤 维 细 胞 数 量 多 ， 分 布 广 。 与 正
２ Ｃ Ｆ 在 肿瘤 中的 作用 机制 Ａｓ
２ １ Ｃ Ｆ 与 肺 癌 ． Ａ ｓ
浸润与转移 等 Ｊ 。研 究 Ｃ Ｆ的作用 机制 ，有 助于更 好 的了 Ａ
解肿瘤 的生长环 境 ，并 有望成 为肿 瘤治 疗 的新靶点 。下 面 具体介 绍一下近些年来多 Ｃ Ｆ作用机制 的研究成果 。 Ａ
Ｊａｉ压 ｉ 搪ｓ２１ ２３ ｏ ｇｅ曹 ｎ ｙ１ｕ３（） Ｌ辽 学 ｌ ｉ ｉ０ ． ｉ ｎ ｃＵ ｅ … 宁 ｄ 学ｖ ｔ Ｊ‘ ｎＭ ａ ｒ
２ ８ ３
癌 相 关 成 纤 维细 胞 作 用机 制 的研 究进 展
肿瘤治疗新靶点：碱性成纤维细胞生长因子及其受体信号
综述。
关键词
ｂ Ｆ Ｇ Ｆ Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ 信号转导
临床 转 化 研 究
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ０ — ８ １ ７ ９ ． ２ ０ １ ３ ０ ９ ０ ５
ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ｓ ｕ ｃ ｈ ａ ｓ ａ ｎ ｔ ｉ — ｂ Ｆ ＧＦ ａ ｎ ｔ ｉ ｂ ｏ ｄ ｙ ａ ｎ ｄ Ｆ ＧＦ Ｒ ａ ｎ ｔ ａ ｇ ｏ ｎ ｉ ｓ ｔ ｓ ａ ｒ ｅ ｂ ｅ ｉ ｎ ｇ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｅ ｄ ｔ ｏ ｂ ｌ ｏ ｃ ｋ ｕ ｍｏ ｔ ｒ ｇ ｒ ｏ ｗｔ ｈ ａ ｎ ｄ ｍｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ． Ｉ ｎ ｔ ｈ ｉ ｓ ｐ ａ ｐ ｅ ｒ ， ｂ Ｆ － ＧＦ ａ ｎ ｄ ｉ ｔ ｓ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇ ｐ ａ ｔ ｈ ｗａ ｙ ｉ ｎ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｄ ｍｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ｉ ｓ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｄ ， ａ ｎ ｄ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｉ ｓ ｒ ｅ —
Ｗｅ ｎ ｈ ｕ ｉ ＣＨＥＮ， Ｍｅ ｎ ｇ ＸＵ
Ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｄ ｅ ｎ ｃ ｅ ｔ ｏ ： Ｍｅ ｎ ｇ ＸＵ； Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ： ｘ ｕ ｍｅ ｎ ｇ ｊ ｉ ｎ ａ ｎ ＠ｙ ａ ｈ ｏ ｏ ． ｃ ｏ ｎ ｒ
肿瘤相关成纤维细胞的分类
肿瘤相关成纤维细胞的分类全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：肿瘤是一种极具危害性的疾病，其发生和发展涉及到一系列复杂的细胞类型和信号通路。
成纤维细胞在肿瘤的形成过程中扮演着重要的角色。
成纤维细胞是一种起源于间叶的细胞，具有合成胶原蛋白和纤维蛋白等蛋白质的能力，是维持组织结构和功能的重要细胞之一。
在肿瘤的微环境中，成纤维细胞可以被肿瘤细胞引导或激活，从而发生功能和表型的改变，促进肿瘤的生长和扩散。
根据其在肿瘤微环境中的不同功能和表型，我们可以将肿瘤相关成纤维细胞进行分类。
一、活跃型成纤维细胞活跃型成纤维细胞是一种具有高度代谢活性和细胞增殖能力的成纤维细胞。
在肿瘤微环境中，活跃型成纤维细胞能够被肿瘤细胞激活，释放大量的细胞因子和生长因子，如基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子等，促进肿瘤细胞的增殖和转移。
活跃型成纤维细胞还可以合成大量的胶原蛋白和纤维蛋白，形成肿瘤的基质支架，为肿瘤的生长和扩散提供支持。
抑制型成纤维细胞是一种在肿瘤微环境中发挥抑制作用的成纤维细胞。
在肿瘤发生时，抑制型成纤维细胞可以通过释放抑制性因子或直接抑制肿瘤细胞的增殖和转移，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
抑制型成纤维细胞在肿瘤治疗中具有重要的作用，可以成为潜在的靶点和治疗策略。
肿瘤相关成纤维细胞的分类是一个复杂而又重要的研究领域，对其进行深入的研究可以为肿瘤的发生机制和治疗提供重要的启示。
希望未来在这方面的研究能够取得更多的进展，为肿瘤的防治工作做出更大的贡献。
【本文共涉及1132字】第二篇示例：肿瘤相关成纤维细胞是一类具有重要生物学功能的细胞类型，在肿瘤的发生和发展过程中扮演着重要的作用。
成纤维细胞是结缔组织中的一种细胞类型，主要起到细胞外基质合成和修复组织损伤的作用。
在肿瘤相关成纤维细胞中，存在着多个亚型，根据其表型和功能的不同可以将其分类为多种类型。
根据功能和作用的不同，可以将肿瘤相关成纤维细胞分为促进和抑制肿瘤生长的两类。
促进肿瘤生长的成纤维细胞主要通过促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，促进肿瘤血管生成等途径来促进肿瘤的发展。
211246928_CCL2会成为多发性骨髓瘤潜在的治疗靶点吗？_
中国免疫学杂志2023 年第 39 卷CCL2会成为多发性骨髓瘤潜在的治疗靶点吗？？王茵 李艳青 柴晔 （兰州大学第二医院血液科，兰州 730000）中图分类号 R733.3 文献标志码 A 文章编号 1000-484X （2023）05-1116-07［摘要］ 多发性骨髓瘤（MM ）是一种以异常浆细胞增殖和浸润为主要临床特点的造血系统恶性肿瘤。
在MM 的发生发展中，肿瘤微环境（TME ）起到了十分重要的作用，为骨髓瘤细胞提供了一个生长、存活的利基环境。
CC 趋化因子配体2 （CCL2）是存在于TME 中的一种趋化因子，可以直接作用于肿瘤细胞，也可以通过作用于巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs ）、破骨细胞（OC ）等、参与血管生成、影响微环境代谢等机制对肿瘤的发生与进展产生作用。
本文就CCL2对MM 的影响及其机制做一综述，探讨CCL2是否能成为MM 潜在的治疗靶点。
［关键词］ 多发性骨髓瘤；CCL2；MCP -1；肿瘤微环境；免疫治疗Can CCL2 be a potential therapeutic target for multiple myeloma ？WANG Yin ， LI Yanqing ， CHAI Ye.Department of Hematology ， the Second Hospital of Lanzhou University ， Lanzhou 730000， China［Abstract ］ Multiple myeloma （MM ） is a malignancy of hematopoietic system characterized by abnormal plasma cell prolifera⁃tion and infiltration. Tumor microenvironment （TME ） plays a very important role in the occurrence and development of MM ， providing a niche for myeloma cells to grow and survive. CC chemokine ligand 2 （CCL2） is a chemokine existing in TME ， which can not only act on tumor cells directly ， but also affect tumor occurrence and progression by acting on cellular components such as macrophages ， my⁃elogenic suppressor cells （MDSCs ）， osteoclast （OC ）， participating in angiogenesis and affecting microenvironment metabolism. Thisarticle reviews the effect of CCL2 on MM and its mechanism ， and discusses whether CCL2 can be a potential therapeutic target for MM.［Key words ］ Multiple myeloma ；CCL2；MCP -1；Tumor microenvironment ；Immunotherapy1 CCL2概述趋化因子是一类小的趋化细胞因子家族，是细胞分泌的信号蛋白。
肿瘤相关巨噬细胞:调节肿瘤微环境的新靶点
肿瘤相关巨噬细胞：调节肿瘤微环境的新靶点周银雪;任敦强;毕焕焕;易冰倩;张彩;王红梅;孙家兴【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2024(27)3【摘要】肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)在肺癌免疫微环境中扮演着重要的角色。
它们通过自身的表型和吞噬功能的变化,在肺癌的发生和进展中发挥作用,通过促进肺癌免疫抑制型微环境的形成和肿瘤异常血管的生长加速肺癌的侵袭和扩散。
巨噬细胞在应对不同刺激时,可以极化为具有不同功能和特征的亚型,分为抗肿瘤M1型和促肿瘤的M2型。
在肿瘤组织中,TAM通常极化为交替活化型的M2表型,表现出对肿瘤免疫的抑制作用。
本文综述了抗血管生成药物在调节TAM表型方面的作用,它们可以通过将M2型TAM重编程为M1型来发挥抗肿瘤作用。
同时,TAM的功能改变在抗血管生成治疗和免疫治疗策略中也起到重要作用。
研究证实,TAM通过极化及功能改变可能成为调节肿瘤微环境的新靶点,开辟肺癌治疗的新途径。
【总页数】10页(P231-240)【作者】周银雪;任敦强;毕焕焕;易冰倩;张彩;王红梅;孙家兴【作者单位】青岛大学附属医院呼吸与危重症医学科;青岛大学医学部【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.结直肠癌的治疗:以肿瘤相关巨噬细胞为靶点的新观点2.肿瘤相关巨噬细胞的免疫重塑——中药抗肿瘤治疗的新靶点3.肿瘤微环境:多糖抗肿瘤治疗的新靶点4.肿瘤细胞来源的外泌体在肿瘤微环境中的调控作用及其与肿瘤相关巨噬细胞的关系5.肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞极化的影响因素及其意义因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
人肿瘤相关成纤维细胞系及其用途[发明专利]
![人肿瘤相关成纤维细胞系及其用途[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/5ff430050622192e453610661ed9ad51f11d5454.png)
专利名称：人肿瘤相关成纤维细胞系及其用途
专利类型：发明专利
发明人：徐可,殷佩浩,朱锐秋,张祎稀,王海静,詹月萍,袁泽婷,李炜,王杰,方凯,汪玉倩,许健
申请号：CN202010728323.8
申请日：20200724
公开号：CN113969263A
公开日：
20220125
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于肿瘤生物学领域，涉及人肿瘤相关成纤维细胞及其用途。
本发明的人肿瘤相关成纤维细胞具有以下生物学特性：细胞呈长梭形或星芒型，胞质丰富，嗜酸性，细胞核位于胞体中央，圆形或长椭圆形，细胞呈放射状或束状排列，部分细胞排列紊乱，极性消失，有明显交叉重叠现象；稳定传代十代以内；该细胞表达蛋白α‑SMA、FAP、E‑cadherin、Vimentin呈阳性。
本发明的优点是：在体外可长期培养并保持细胞特性不变，是肿瘤相关成纤维细胞相关研究的有力工具，是研究肿瘤相关成纤维细胞介导肿瘤发生发展及相关分子作用机制、开发治疗肿瘤的药物靶点、肿瘤生物治疗新技术及检测相关生物工程产品研究的有力工具。
申请人：上海市普陀区中心医院
地址：200062 上海市普陀区兰溪路164号
国籍：CN
代理机构：上海元一成知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：吴桂琴
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成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤
成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤摘要肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展中起重要作用。
参与这个微环境成分的细胞中，相较于造血系统肿瘤与实体肿瘤癌，癌症相关成纤维（CAFS）却很少受到关注。
在这篇综述中，我们主要探讨CAFs参与血液系统恶性肿瘤进展和潜在的靶向癌相关纤维细胞的新的治疗角度。
关键词：肿瘤相关成纤维细胞，间充质干细胞，血液系统恶性肿瘤，肿瘤微环境一主要血液系统恶性肿瘤急性白血病急性白血病是血液系统恶性肿瘤，起源于早期造血祖细胞和髓细胞（急性髓细胞样白血病AML）和淋巴机型淋巴性细胞白血病ALL的血统。
急性白血病，可以根据细胞遗传学、形态学、免疫表型的标准和骨髓的初步发展来进一步细分。
急性白血病易侵入循环系统并且发生扩散。
慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia）CLL是CD19[1]单克隆扩展、CD5+B细胞携带突变和未突变的免疫球蛋白的可变区基因（IGV）。
突变的病例相比未突变的病例预后较好，也包括表达的CD38和ZAP-70的标记。
CLL，经常表现为无症状的血淋巴细胞，在淋巴结和骨髓微环境的发展。
滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma）滤泡性淋巴瘤是一种B细胞性恶性肿瘤，发展次级淋巴滤泡和含有不同比例的中心母细胞和中心细胞。
肿瘤细胞侵犯骨髓，在外周血中循环。
FL是一种惰性淋巴瘤由淋巴滤泡组成的抗凋亡蛋白Bcl-2表达的肿瘤细胞的逐步渗透[2]。
侵入淋巴结可能会较长时间的残余在他们的生理体系结构中。
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma）HL是一种特殊的，来源于B细胞性的恶性肿瘤，[3] 且不表达B 细胞标记物。
其特点就是缺乏肿瘤细胞称为多核分叶状巨细胞。
霍奇金淋巴瘤在淋巴结微环境中，分在两种临床病理实体，即经典霍奇金淋巴瘤（95%例）和结节性淋巴细胞为主型（5%例）[4]。
HL淋巴结是含各种活性细胞，如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞和T细胞。
肿瘤相关的纤维母细胞特性及其靶向治疗概述
肿瘤相关的纤维母细胞特性及其靶向治疗概述Paget提出了肿瘤形成的“种子与土壤”假设，肿瘤细胞作为“种子”，肿瘤间质作为“土壤”。
近年来，作为“土壤”的肿瘤间质日益成为研究热点。
肿瘤间质包括间质细胞（巨噬细胞、炎性细胞、内皮细胞、肿瘤相关纤维母细胞等）和细胞外基质（ECM）。
实体肿瘤的微环境中，纤维母细胞是最丰富的一类细胞。
本文就纤维母细胞特性及其在靶向治疗中的研究做了简要概述。
标签：肿瘤，纤维母细胞，靶向治疗【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）12-0233-01随着我国经济水平的发展和人们认识的提高，肿瘤这一疾病受到越来越多人的关注。
但是，对肿瘤的治疗一直没有革命性的突破，这与当前人们对肿瘤发生及其发展的确切机制还没有完全阐明有关。
很多年前，Paget就提出了关于肿瘤形成的“种子与土壤”假设，肿瘤细胞作为“种子”，肿瘤间质作为“土壤” [1]。
近年来，随着人们认识的逐步深入，作为“土壤”的肿瘤间质日益成为研究热点。
本文主要就肿瘤间质中纤维母细胞特性及其在靶向治疗做简要的阐释。
一肿瘤相关的纤维母细胞近年来，越来越多的研究提示肿瘤间质与肿瘤的发生与演进关系密切。
肿瘤间质包括间质细胞（巨噬细胞、炎性细胞、内皮细胞、肿瘤相关纤维母细胞等）和细胞外基质（ECM）。
肿瘤细胞及肿瘤间质共同构成肿瘤的微环境，在实体肿瘤的微环境中，纤维母细胞是最丰富的一类细胞，尤其是在乳腺癌、胰腺癌、结肠癌和前列腺癌中[2]。
纤维母细胞是一种丰富的间质源性的细胞类型，维持着组织的骨架结构。
当损伤时，静止的纤维母细胞受损，被激活来支持修复。
尽管正常的纤维母细胞抑制肿瘤的形成，但是肿瘤相关的纤维母细胞可以明显的促进肿瘤生成。
与正常组织纤维母细胞相比，肿瘤相关的纤维母细胞可以促进增殖，提高细胞外基质产生以及独特的细胞因子分泌（如：肝细胞生长因子（HGF）、表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子、转录生长因子-β（TGF-β）和PDGF等）。
caf细胞的分类-概述说明以及解释
caf细胞的分类-概述说明以及解释1.引言1.1 概述CAF细胞，即癌相关成纤维细胞(Cancer-associated Fibroblasts)，是存在于肿瘤组织中的一种非肿瘤细胞成分。
它们在肿瘤的生长、侵袭和转移过程中起着重要的调控作用。
与肿瘤细胞一起，CAF细胞构成了肿瘤微环境的重要组成部分。
CAF细胞最早在1970年代被描述，并被认为是一种纤维母细胞。
然而，随着研究的深入，人们逐渐认识到CAF细胞不仅仅是纤维母细胞的一种形态，而是具有复杂的细胞型态和多样的功能。
在肿瘤组织中，CAF细胞通常表现出增殖活性、产生细胞外基质成分、分泌生长因子和细胞因子等特征。
这些特性使得CAF细胞能够促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，并参与到肿瘤微环境的形成与重塑中。
根据功能和分子标志物的不同，研究者对CAF细胞进行了分类。
一种常用的分类方法是将CAF细胞分为激活型和非激活型。
激活型CAF细胞在肿瘤组织中数量较多，其特点是表达增殖标志物、基质成分和细胞因子，并参与到肿瘤的生长和浸润过程中。
非激活型CAF细胞则较少见，通常定位在肿瘤组织的边缘区域，其功能和调控作用相对较弱。
除了激活型和非激活型CAF细胞的分类方法，还有一些其他的分类方法。
例如，根据表达的细胞因子和信号通路的不同，可以将CAF细胞分为炎症型、纤维化型、血管生成型等。
这些分类方法有助于我们更好地理解CAF细胞的功能和作用机制。
综上所述，CAF细胞是肿瘤微环境中的重要成分，其具有多样的细胞型态和功能。
对CAF细胞的分类研究有助于我们深入了解肿瘤微环境的复杂性，并为肿瘤治疗提供新的思路和策略。
文章结构部分的内容如下：1.2 文章结构本文将以以下结构展开对CAF细胞的分类进行探讨：2.正文在正文部分，将分为两个子章节对CAF细胞进行详细的分类和讨论。
这两个子章节包括：2.1 第一个子章节在第一个子章节中，将重点介绍和讨论CAF细胞的某些特定分类。
这些分类将包括：2.1.1 要点1在这个小节中，将详细介绍CAF细胞的要点1分类。
抗肿瘤药物的作用机制与新靶点
抗肿瘤药物的作用机制与新靶点肿瘤，这个令人闻之色变的词汇，一直是医学界努力攻克的难题。
而抗肿瘤药物，则是对抗肿瘤的重要武器。
了解它们的作用机制和新靶点，对于开发更有效的治疗方法、提高肿瘤患者的生存率和生活质量，具有至关重要的意义。
抗肿瘤药物的作用机制多种多样，大致可以分为以下几类。
一是细胞毒性药物，它们通过直接损伤肿瘤细胞的 DNA 结构或干扰其合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
例如，烷化剂类药物能与肿瘤细胞的 DNA 发生共价结合，导致 DNA 链断裂和交联，使细胞无法正常复制和转录。
铂类化合物则通过与 DNA 形成加合物，阻碍DNA 的复制和转录，最终诱导肿瘤细胞凋亡。
二是靶向药物，这类药物能够特异性地针对肿瘤细胞中异常激活的信号通路或分子靶点发挥作用。
例如，针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物，可以阻断 EGFR 介导的细胞增殖信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。
还有针对血管内皮生长因子（VEGF）的药物，通过抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养供应，达到抑制肿瘤生长的目的。
三是免疫治疗药物，它们通过调节人体自身的免疫系统来对抗肿瘤。
免疫检查点抑制剂，如 PD-1/PDL1 抑制剂，能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，使免疫系统重新识别并攻击肿瘤细胞。
另外，过继性细胞免疫治疗，如 CART 细胞治疗，是通过对患者自身的免疫细胞进行基因改造，使其能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞。
随着对肿瘤生物学的深入研究，不断有新的抗肿瘤靶点被发现。
其中一个重要的新靶点是肿瘤干细胞。
肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，被认为是肿瘤发生、发展和复发的根源。
针对肿瘤干细胞的药物研发，有望从根本上解决肿瘤的治疗难题。
另一个新靶点是肿瘤微环境。
肿瘤微环境由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、细胞外基质以及各种细胞因子等组成。
研究发现，肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用。
因此，通过调节肿瘤微环境来治疗肿瘤成为了一个新的研究方向。
抗肿瘤药物新靶点
伊马替尼(imatinib，Gleevec／Glivec)
• 由诺华公司开发，2001年5月在美国首次上市。本品 是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于 治疗CML、GIST瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、 肥大细胞增生病和嗜酸性粒细胞增多征。
• 为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能抑制Bcr-Abl、 PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性，显著延长患者生 存时间，并可改善预后。
• 随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂G1eevec等新药的不断涌 现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。
蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase)
• 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基 转移到下游蛋白的酪氨酸(Ty r)残基上，使其发生磷酸 化。
• 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细 胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。
• 超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它 们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿 瘤发生。
• 与肿瘤的侵袭、转移 肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗 抗药性密切相关。
• 超过2 0个不同家族的酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤 药物筛选， 包括表皮生长凼子受体(EGFR)、血管内皮 细胞生长因子受体(VFGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素 受体(I nsR)、Src、ab1等。
埃罗替尼(erlotinib，Tarceva）
• 2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。为口 服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上唯一已明确 能提高NSCLC 患者生存期的靶向药物。
• 最常见不良反应为皮疹(75％)和腹泻(56％)，最严重的 为间质性肺病，发生率为0.8％。
成纤维细胞活化蛋白抑制剂在肿瘤诊疗中的研究进展
成纤维细胞活化蛋白抑制剂在肿瘤诊疗中的研究进展作者：叶雨萌，周学素，田启威，薛峰峰，杨仕平来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：成纤维细胞活化蛋白（FAP）在90%以上的上皮性癌间质中高表达，可以作为肿瘤成像和治疗的靶点.而一些已开发的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI），由于对肿瘤的高亲和力和高肿瘤积聚，对肿瘤的诊断和治疗具有重大意义.文章综述了近年来FAPI在肿瘤诊疗方面的研究进展，重点阐述了新型FAPI在核医学上的诊疗应用，并且从构效关系上讨论了FAPI的靶向弹头结构，增强FAPI选择性及延长肿瘤保留时间的策略，进一步推动了FAPI向临床诊疗试剂转化.关键词：成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）; 核医学影像; 放射性治疗; 构效关系中图分类号： R 817.9 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0436-07Progress in fibroblast activation protein inhibitors for cancer diagnosis and treatmentYE Yumeng1， ZHOU Xuesu1， TIAN Qiwei1，2， XUE Fengfeng2， YANG Shiping1*（1. College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China; 2. Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China）Abstract： Fibroblast activation protein（FAP） is highly expressed in more than 90% of epithelial carcinoma stroma and can be used as a target for tumor imaging and therapy. Some developed FAP inhibitors（FAPI） are of great significance in the diagnosis and treatment of tumors due to their high affinity for tumors and high tumor accumulation. Herein，the research progress of FAPI in tumor diagnosis and treatment in recent years was reviewed，with an emphasis on the clinical application of novel FAPI in nuclear medicine. In addition，FAPI targeting warhead structure and the strategies of enhancing FAPI selectivity and prolonging tumor retention time were discussed from the perspective of structure-activity relationship，which further promoted the transformation of FAPI into clinical diagnosis and treatment reagents.Key words： fibroblast activating protein inhibitors（FAPI）; nuclear medical imaging; radiation therapy; structure-activity relationship0 引言癌相关成纤维细胞（CAFs）是一种异质性的成纤维细胞样细胞群，在肿瘤生长、迁移、转移、重构细胞外基质、治疗抵抗和免疫抑制中发挥关键作用，同时也是肿瘤微环境结构中最丰富的一类细胞[1-2].与癌细胞相比，CAFs的基因更稳定，更不易发生治疗耐药性[3-4]，是癌症诊断和治疗的理想靶细胞.成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种II型膜结合的丝氨酸蛋白酶[5]，在CAFs中过表达，而在健康成人组织中很少表达[6].有数据统计，FAP在90%以上的上皮性癌的间质中过表达[4].而且，在直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤中，FAP的高表达与肿瘤局部浸润增加、淋巴结转移风险增加和患者生存期下降有关[7].从FAP与肿瘤组织的相关性、调节肿瘤行为的有效性可见，FAP是一个肿瘤靶向诊疗的理想靶点.因此，根据FAP在CAFs中的高表达及自身的蛋白酶特性，研究者们已经开发了一系列成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）.FAPI能够选择性地富集在肿瘤组织中，是一种有效的肿瘤靶向试剂，并且结合各种放射性同位素，展现出应用于癌症诊疗的巨大潜能.本文作者总结了近几年FAPI在肿瘤诊疗中的研究进展，重点介绍了新型FAPI在核医学领域肿瘤成像和治疗的应用，并从构效关系上讨论了增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.1 FAPI的类型如图1所示，根据FAPI靶向弹头的伪肽结构，FAPI主要可分为下面几种类型：硼酸吡咯类、氯甲基酮类[8]和氰吡咯类.FAPI靶向弹头起抑制作用的机理是：FAPI中可分裂的肽键被不可分裂的亲电基团取代，引起FAP催化三联体中的丝氨酸羟基进行亲核攻击[9].硼酸吡咯类抑制剂由于对与FAP相关的多种脯氨酸肽酶有亲和力，对FAP的特异性受到了限制，并且还存在化学稳定性较低的缺点[10-11].而氰吡咯类抑制剂因为具有低纳摩尔FAP亲和性和高选择性等优异性质，已成为FAPI的主流构型.2014年，一种最有效的FAPI（简称：UAMC 1110）被开发出来，如图1（d）所示，它是一种典型的氰吡咯类抑制剂.目前，氰吡咯类抑制剂中具有代表性的是FAPI-02和FAPI-04，它们在临床实验中展现出高靶向性及高应用价值.另外，已有临床研究证明，相较于传统示踪剂氟代脱氧葡萄糖（FDG），FAPI-04在对各类肿瘤患者原發及转移灶的诊断上效果更优，尤其在肝转移瘤、腹膜癌、脑肿瘤的诊断上[12].FAPI-02和FAPI-04结构相似，两者的唯一区别在于FAPI-04的氰吡咯基团经二氟修饰，这增强了FAPI-04的疏水性，提高了抑制效力、配体效率和成纤维细胞活化蛋白与脯氨酰寡肽酶的比值（FAP/PREP）水平，提高了对FAP的选择性[13].2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各種癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 構建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各种癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性與延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各种癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设計了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫。
黑色素瘤发病过程中与肿瘤相关成纤维细胞间的相互作用
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙꎬＲｅｎｍｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｗｕｈａｎ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＷｕｈａｎ ４３００６０ꎬＣｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ:ＬＥＩ ＴｉｅｃｈｉꎬＥｍａｉｌ:ｔｃｈｌｅｉ＠ ｗｈｕ. ｅｄｕ. ｃｎ
３４１１
医学综述 ２０２０ 年 ９ 月第 ２６ 卷第 １７ 期 Ｍｅｄｉｃａｌ ＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅꎬＳｅｐ ２０２０ꎬＶｏｌ ２６ꎬＮｏ １７
肿瘤医学
黑色素瘤发病过程中与肿瘤关成纤维细胞间的
相互作用
胡泰然ꎬ雷铁池
( 武汉大学人民医院皮肤科ꎬ武汉 ４３００６０)
中图分类号:Ｒ７３９. ５ 文献标识码:Ａ 文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)１７￣３４１１￣０５
基金项目:国家自然科学基金(８１５７３０２８)
通信作者:雷铁池ꎬＥｍａｉｌ:ｔｃｈｌｅｉ＠ ｗｈｕ. ｅｄｕ. ｃｎ
胞、内皮细胞和免疫细胞等 [４] ꎮ 其中ꎬＣＡＦｓ 是肿瘤
微环境中最主要的基质细胞之一ꎬ近年来ꎬＣＡＦｓ 与
肿瘤细胞的相互作用一直受到人们的广泛关注ꎮ 有
证据表明ꎬＣＡＦｓ 通过与肿瘤细胞的直接或间接接
痣和色素斑恶变而来ꎬ其在皮肤癌症相关死亡率中
的占比较高ꎮ 晚期黑色素瘤极具侵袭性ꎬ可经血液
系统和淋巴系统发生远处转移ꎬ同时对传统化学疗
法和放射疗法具有特征性抵抗ꎬ预后较差
[１￣３]
ꎮ 既
往研究表明ꎬ黑色素瘤的形成不仅仅与单一的恶性
ＤＯＩ:１０ ３９６９ / ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ １７ ０１６
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医学综述 ２０２０ 年 ９ 月第 ２６ 卷第 １７ 期 Ｍｅｄｉｃａｌ ＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅꎬＳｅｐ ２０２０ꎬＶｏｌ ２６ꎬＮｏ １７